任国欣教授 2020 ESMO 口腔黏膜黑色素瘤速递，重组人血管内皮抑制素联合治疗破局而生

口腔黏膜黑色素瘤（oral mucosal melanoma，OMM）侵袭性极强，预后极差，在大量长期生存的病例中依然可见近半数有肿瘤复发或转移的情况，而且化疗单药疗效差，因此亟需新的治疗方法改善患者的生存预后。2020年ESMO大会公布了一项重组人血管内皮抑素联合化疗和干扰素治疗无颈部淋巴结转移的口腔粘黏黑色素瘤的研究，研究结果显示疗效、安全性良好。【肿瘤资讯】特别邀请了上海交通大学医学院附属第九人民医院任国欣教授，与我们畅谈2020 ESMO口腔黏膜黑色素瘤最新联合疗法。

困境重重，口腔黏膜黑色素瘤亟待新疗法

任国欣教授：黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差，发病率也在逐年增加。且发病部位与欧美白种人差异较大，在包括国人在内的亚洲黄种人群中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原发于黏膜，如头颈部的的口腔口咽和鼻腔鼻窦、消化道的结直肠和肛门、泌尿生殖道的外阴和阴道部位的黑色素瘤约占20%～30%；在欧美人群中近90%发生在皮肤，肢端黑色素瘤的的发生率低，不足10%，黏膜黑色素瘤发生率不足1%。此外，在预后方面，黏膜和肢端恶黑也明显差于皮肤黑色素瘤。

口腔黏膜黑色素瘤（OMM）是中国人群黑色素瘤的常见病理类型，其预后极差，即使在联合了手术、化疗、靶向及免疫治疗等综合治疗手段后，5年生存率仍只有15%~35%，我们中心相关统计显示OMM的5年生存率为30%。然而，即使是预后良好的OMM患者依然面临着肿瘤复发的威胁，口腔新发黑色病变是OMM患者最常见的复发类型，其预后与肿瘤TNM分期、活检类型及复发后治疗方法相关，而不恰当的切取活检会影响预后，日本学者Umeda等研究发现，切取活检会导致OMM预后变差，而且我们在临床实践中也发现，切取活检可能会造成患者快速发生颈淋巴结转移，因此我们的专业教科书上强调口腔黑色瘤不建议做切除活检，建议可疑病变应在冷冻下切取活检或直接切除活检。

目前，虽然国内外各研究中心进行了很多研究旨在提高OMM的生存率，包括更大的手术安全缘、更加精准的颈淋巴结清扫时机以及改变活检方式等，但收效甚微，同时达卡巴嗪（DTIC）单药对OMM的疗效较差，整体反应率仅为10%左右。最新研究表明，持续异常的血管新生是OMM的重要特征。重组人血管内皮抑素可以抑制肿瘤的血管生成，与化疗联用时具有协同作用，这或许将成为OMM治疗新的策略。

破局而生，重组人血管内皮抑制素联合治疗带来曙光

任国欣教授：这是一项回顾性研究，研究收集了无颈部淋巴结转移的68例OMM患者的临床资料。根据是否联合重组人血管内皮抑素治疗将患者分为两组，A组接受含DTIC联合干扰素治疗的化疗；B组在化疗时添加重组人血管内皮抑制素。在治疗时，有19名（28％）患者诊断的分期为IV期，其余49名（72%）患者诊断为III期。OMM的常见部位是牙龈和腭黏膜，偶发于唇，舌、口底和颊黏膜。A组的中位OS和DFS分别为37个月和24个月。B组的中位OS和DFS均未达到，两组具有显著性差异。安全性方面，A组未发生与重组人血管内皮抑素相关的严重不良事件。最终结果表明，重组人血管内皮抑素联合治疗组的患者局部复发、转移的比例更低，并延长了生存期。

图1：OS结果

图2：DFS结果

未来可期，多种联合方案值得进一步探索

任国欣教授：我国的恶性黑色素瘤明显区别于欧美白种人的发生情况，常见于头颈部的黏膜恶性黑色素瘤（MM）在中国人群中占全部黏膜恶黑的一半以上。更为重要的是，MM与欧美人群中高发的皮肤恶性黑色素瘤在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等多个方面差异巨大。因此，急需进一步明确这类具有中国人种特异性肿瘤的遗传学特征，发现其中特异性的治疗靶点。目前欧美人群中的皮肤黑色素瘤最常见的治疗靶点是BARF基因，但是中国人群中黏膜黑色素瘤的BRAF突变仅20%左右，大部分患者无法从BRAF抑制剂治疗中获益。未来，我们需要利用PDX模型药物筛选平台，获得针对性的治疗策略，从而避免在临床中盲目照搬欧美皮肤黑色素瘤的治疗经验。

其次，与皮肤恶性黑色素瘤相比，MM的遗传学特征存在显著差异，比如大规模的遗传学事件基因拷贝数变异和染色体结构变异，尤其是在5号和12号染色体间频发的染色体结构变异, 对于肿瘤的发生和发展可能起到驱动性作用。为了更快地把研究结果应用于患者临床治疗，我们依托目前建立的全球最大的口腔-头颈肿瘤PDX模型药物筛选平台，开展了PDX模型临床替代性试验。目前，已经取得了相关研究成果，并将于后续发布于杂志或会议报道中。

最后，从此次ESMO大会发表的壁报研究可以发现重组人血管内皮抑素联合化疗及干扰素是具有潜力的治疗方案之一，未来还需密切关注后续结果，进一步探索与皮肤黑色素瘤以及其他实体肿瘤中备受关注的免疫治疗的联合方案，同时将本次研究成果尽可能扩大样本和覆盖到真实世界研究中进一步对比和衡量患者的疗效和安全性。