EGFR 20外显子插入突变NSCLC的最新研究进展

EGFR基因是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的突变基因，该基因上两个比较常见的突变是19外显子缺失突变，以及21外显子的L858R点突变，这两个突变之外的突变类型叫罕见突变。其中，EGFR外显子20插入（exon20ins）突变，约占EGFR突变的1%~10%，此类患者使用传统的一二代EGFR-TKI和化疗的疗效均不理想，亟待寻找新的治疗方法。目前对于这个罕见难治的EGFR突变有哪些进展呢？在ESMO大会开幕之前，我们回顾了2020 ASCO年会的研究结果并梳理了本次ESMO年会的新进展。

 

在今年的ASCO 年会上，报道了多项靶向治疗药物用于EGFR exon20ins突变NSCLC的研究结果。

 

1. EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372）用于EGFR exon20ins突变NSCLC患者的结果

 

这是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02609776），旨在探索Amivantamab治疗EGFR/MET突变NSCLC的结果。在剂量递增阶段确认的推荐2期剂量（RP2D）为1050mg（1400mg，≥80kg），2020年ASCO年会报道了EGFR exon20ins的NSCLC患者接受RP2D的疗效和安全性。

 

截至2019年10月30日，50例EGFR exon20ins突变的NSCLC患者接受了Amivantamab治疗。在39例可评估疗效的患者中，有29例曾接受含铂药物化疗，中位年龄为61，既往接受治疗的中位线数为1线。中位随访4个月，可评估疗效患者的总缓解率（ORR）为36％，临床获益率（CBR）为67％，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月；29例既往接受含铂药物化疗患者的ORR为41%，临床获益率（CBR）为72％，中位PFS为8.6个月。在50例接受Amivantamab治疗的患者中，常见的不良反应为皮疹（72%）、输液相关反应（60%）和甲沟炎（34%）。≥3级不良事件的发生率为36％，其中6％与治疗有关。结果提示，Amivantamab在EGFR exon20ins突变NSCLC患者中显示出强大而持久的抗肿瘤活性，并具有可控的安全性。

 

2. ECOG-ACRIN 5162研究：奥希替尼160 mg治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的结果

 

ECOG-ACRIN 5162是一项奥希替尼治疗EGFR exon20ins突变NSCLC患者的Ⅱ期研究（NCT03191149）。患者接受奥希替尼（160mg，QD）治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。该研究要求入组患者既往至少接受过1线的系统性治疗，稳定无症状的脑转移患者可以入组。主要终点是ORR，次要终点包括安全性、PFS和总生存期（OS）。

 

在20例符合条件的患者中，4例患者为部分缓解（PR），1例患者为完全缓解（CR），12例患者为疾病稳定（SD），确认的ORR为25％。中位PFS为9.7个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月。与治疗相关的不良事件包括：贫血（n=2）、疲劳（n=2）和QT间隔延长（n=2）。结果提示，奥希替尼160 mg在EGFR exon20ins突变NSCLC患者中表现出临床活性，且具有良好的耐受性，未观察到3级皮疹和腹泻的发生。

 

3. ZENITH20-1研究：Poziotinib用于经治EGFR exon20ins突变NSCLC患者亚组的结果

 

ZENITH20-1是一项多队列、多中心、Ⅱ期研究，评估了Poziotinib在经治的EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。主要终点是ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、DOR、PFS和安全性。研究共纳入115例患者，中位年龄为61，既往接受治疗的中位线数为2线。

 

结果表明，整体人群的ORR为14.8％，DCR为68.7％，中位DOR为7.4个月，65％的患者肿瘤缩小，中位PFS为4.2个月。在可评估疗效的人群（n=88）中，ORR为19.3％。与治疗相关的最常见的≥3级不良事件为皮疹（28％）、腹泻（26％）、口腔炎（9％）和甲沟炎（6％）。Poziotinib在大多数具有持久反应的患者中诱导了肿瘤的减少，但未达到主要终点指标ORR，安全性总体上与其他二代EGFR-TKI一致。

 

4. 在难治性EGFR exon20ins突变NSCLC患者中，间接比较TAK-788与真实世界数据（RWD）的结果。

 

本研究在难治性EGFR exon20ins突变NSCLC患者中，间接比较了正在进行的Mobocertinib（TAK-788）治疗的临床试验（截至2019年5月1日）和来自美国Flatiron Health电子健康记录数据库的真实世界（2011年1月~2018年6月）的PFS和ORR，以确定TAK-788的疗效是否优于标准治疗方案。共纳入99例患者（TAK-788，n = 28；RWD，n = 71）。在RWD中，没有统一的二线治疗方案（包括免疫肿瘤药物：29.6％；EGFR-TKI：25.4％；多西他赛：10％）。加权后，基线特征具有可比性。与RWD相比，TAK-788治疗的患者的PFS和ORR在统计学上有显著改善（表一）。加权后，TAK-788与RWD的中位PFS分别为7.3个月和3.5个月，ORR分别为43％和13％。结果提示，TAK-788治疗难治性EGFR exon20ins突变NSCLC患者的疗效优于真实世界中使用的其他二线治疗方案。

 

表一  TAK-788与RWD的PFS和ORR数据

1-1.png

 

在即将开幕的ESMO 年会上，两项小分子抑制剂Mobocertinib（TAK-788）和CLN-081用于EGFR exon20ins突变NSCLC的研究结果令人期待。

 

1. Mobocertinib（TAK-788）治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究的更新结果（口头报告编号：1261MO）

 

NCT02716116是一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，共入组137名NSCLC患者，其中28名患者EGFR exon20ins突变。55名患者每日接受一次TAK-788，每次5~180mg（剂量递增试验）；剩余72名患者（包括28名EGFR exon20ins突变患者）每日接受一次TAK-788，每次160mg。本次ESMO年会上将公布这一研究的更新数据。

 

2. CLN-081治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的初步安全性和活性（海报编号：1345P）

 

CLN-081是一种新的选择性EGFR小分子抑制剂，目前正在开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究，其治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的初步安全性和活性如何，结果即将亮相ESMO，敬请关注。

 

目前，多种靶向治疗药物已在EGFR exon20ins突变NSCLC患者中展开了积极的探索并取得了初步的成果，相信这些极具潜力的治疗药物能为难治性EGFR exon20ins突变患者带来新的治疗选择。同时，临床也需要继续探寻针对EGFR exon20ins突变更有潜力、疗效更持久的药物，并进一步了解突变的蛋白结构以更好的研发药物。