慢性淋巴细胞白血病又一治疗选择 新一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂
第一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼的出现明显改善了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存和预后，但其不良反应如出血、感染、心血管事件等限制了患者的长期使用。新一代BTKi具有更高的选择性和特异性，能明显减少患者不良反应发生。其中acalabrutinib在初治和复发难治CLL患者中的疗效和安全性已在Ⅲ期临床试验中被证实。我国自主研发的泽布替尼和奥布替尼也在临床前和Ⅰ、Ⅱ期研究中初步证明了其安全性和有效性，尚缺乏大型Ⅲ期临床试验数据。目前，更多的BTKi还处在研发阶段。未来CLL的治疗可能转变为各类药物联用达到微小残留病（MRD）阴性后停药或以MRD指导治疗等，而新一代BTKi的问世也将为这种联合治疗方案提供更好的选择。
全球每年有超过19万例慢性淋巴细胞白血病（CLL）初诊患者，2012年至2016年美国CLL年发病率为4.9/10万，且发病风险随着年龄的增长而增加[1]。FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案是目前CLL的标准方案之一，但其在不良反应较多的老年患者中耐受性较差，因此，寻找高效低毒的药物或联合方案具有重要意义。近年来，新药研究开始关注新靶点和特定分子。其中Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼被证明能够改善CLL患者的预后，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗初治及复发难治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。随着美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的不断更新，相比于传统化学免疫疗法，小分子抑制剂推荐级别逐渐上升，目前伊布替尼已更新为唯一首选推荐（1级）[2]。伊布替尼在联合应用中的优势已被临床研究所证实，而新一代BTKi的出现及靶向治疗的联合应用，有望能解决单药治疗的不良反应及耐受问题，成为未来CLL/SLL患者的治疗方向，CLL治疗已进入无化疗的新时代。2017年伊布替尼作为第一个BTKi在中国上市，目前国内外第二代BTKi药物研究已取得了较大的进展，如acalabrutinib和泽布替尼等[3,4]。
1 第一代BTKi的疗效及不良反应
传统的CLL一线治疗为化学免疫疗法，而第一代BTKi伊布替尼的出现为CLL的临床治疗提供了新的选择，尤其在高危患者中[1]。随着ALLIANCE研究（伊布替尼单药或联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗未经治疗老年CLL患者的比较）、iLLUMINATE研究（伊布替尼联合obinutuzumab与苯丁酸氮芥联合obinutuzumab一线治疗CLL的比较）、RESONATE研究（伊布替尼与ofatumumab治疗复发或难治CLL患者的比较）和E1912研究（以伊布替尼为基础的方案与标准FCR方案治疗未经治疗年轻CLL患者的比较）等研究结果的公布[5,6,7,8]，伊布替尼已被证明无论是在CLL单药治疗中还是作为联合方案的选择，均显示出显著的疗效，并在改善无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面具有明显优势[2]。但第一代BTKi在长期治疗过程中也伴有多种不良反应，如出血、心房颤动、感染和腹泻等[5,6,7,8]。从机制上来看，BTKi能有效抑制BTK酶活性，阻断B细胞活化及B细胞受体（BCR）下游信号通路，进而发挥抗肿瘤作用[1]；但同时也能非特异性地抑制如白细胞介素2（IL-2）介导的T细胞激酶和在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶等其他激酶以及表皮生长因子受体（EGFR）等，引起脱靶效应，从而可能产生相关不良反应。而出现不良反应是中止治疗最常见的原因，在真实世界研究报道中约占50%[9]。Barr等[10]研究表明伊布替尼治疗过程中不论间歇性中断还是停药都会影响其疗效，因此持续的治疗依从性也成为影响伊布替尼疗效的重要因素。
伊布替尼的不良反应主要包括以下几类:
（1）出血。激酶抑制所造成的出血是伊布替尼治疗中较为常见的不良事件。Bruton酪氨酸激酶（BTK）在血小板信号转导中具有重要作用，伊布替尼的靶向和非靶向效应都会加重出血。RESONATE研究发现伊布替尼治疗与患者出血风险增加（约44%）有关，且明显高于ofatumumab（12%）治疗[7]。伊布替尼还可能增加接受抗血小板、抗凝治疗患者的出血风险。
（2）心血管事件。已有荟萃分析结果得出，伊布替尼会持续增加心房颤动发生的风险。基于心房颤动与心血管疾病及死亡密切相关，使用该药过程中仍需监测心律失常的发生。Dickerson等[11]的研究发现，78.3%接受伊布替尼治疗的B细胞淋巴瘤患者出现了新发或恶化的高血压，其中新发高血压发生率为71.6%。该研究表明伊布替尼与高血压的发病率及严重程度增加有关，并也有可能增加随之而来的心脏不良反应风险。
（3）感染及其他。在复发难治CLL患者中，伊布替尼引起的感染尤其是肺炎也十分常见（≥3级肺炎占25%，3级感染占51%）[12]，且在老年人或多次化疗后的免疫力低下患者中更易发生。腹泻虽也常见，但中国临床经验发现其发生率低于国外报道。此外，有研究发现伊布替尼的使用还与皮疹的发生风险增加有关[13]。
2 新一代BTKi的临床研究进展
基于伊布替尼脱靶所带来的患者不耐受问题，促进了新一代更具选择特异性的BTKi的研发，如acalabrutinib、泽布替尼、tirabrutinib、GDC-0853、vecabrutinib、CC-292和奥布替尼等。
2.1 acalabrutinib
acalabrutinib是一种高选择性、不可逆的第二代BTKi，能更有选择性地阻断BTK相关信号通路，同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路，从而避免或减少肿瘤治疗中相关不良反应，减少了脱靶效应的发生。临床前研究表明，在健康供体的T细胞中，acalabrutinib抑制Src家族激酶、诱导T细胞激酶（ITK）及其下游靶标PLC&γ;1的脱靶效应要明显少于伊布替尼[14]。Bye等[15]通过收集和分析接受伊布替尼和acalabrutinib治疗的CLL或套细胞淋巴瘤患者的血液标本，也得出了类似结果。
一项Ⅰ~Ⅱ期多中心研究纳入了61例CLL复发患者，旨在评估口服acalabrutinib治疗的安全性和疗效等。研究结果显示在中位随访14.3个月后，患者总缓解率为95%，其中部分缓解率为85%，淋巴细胞增多率为10%；其余未缓解的5%患者病情稳定。而在染色体17p13.1缺失的患者（31%）中，总缓解率可高达100%。从安全性评估结果来看，acalabrutinib在增加剂量期间未发生剂量限制性不良反应事件，大多为1~2级，最常见不良反应为头痛（43%）、腹泻（39%）和体质量增加（26%）。该研究表明acalabrutinib在复发CLL患者中具有较好的安全性和疗效[3]。ASCEND研究共纳入310例复发难治CLL患者，随机分为acalabrutinib单药利妥昔单抗联合idelalisib（IdR）、单药联合苯达莫司汀（BR）组，中位随访16.1个月，acalabrutinib显著提高了患者PFS率（P<0.001），并使疾病进展、死亡风险降低69%。这三种治疗方案中分别有11%（acalabrutinib单药）、61%（IdR）和28%（BR）的患者因不良反应而停止治疗[16]。近期公布的ELEVATE-TN Ⅲ期研究结果发现，与基于化疗的苯丁酸氮芥联合obinutuzumab相比，acalabrutinib单药及其联合obinutuzumab疗法可使未经治疗CLL患者的疾病进展、死亡风险分别降低80%和90%（P<0.000 1），使PFS和临床意义均实现改善，且观察到OS有改善的趋势[17]。acalabrutinib单药联合和苯丁酸氮芥联合三组，因不良反应而停药的发生率分别为9%、11%和14%；值得关注的是心房颤动、出血、高血压的发生率均较低。总体而言，这些研究证实了acalabrutinib无论作为单药或联合其他药物，其疗效相对更优于CLL传统标准治疗，同时安全性良好，由不良反应所导致的停药或中止治疗发生率较低，acalabrutinib有望CLL患者带来比第一代BTKi更佳的治疗效果。基于这些研究结果，美国FDA于2019年12月批准acalabrutinib用于CLL/SLL患者的初治或后续治疗。
目前，多个acalabrutinib的Ⅲ期临床研究正在进行中：ACE-CL-006研究是在高风险、复发CLL患者中开展的与伊布替尼头对头疗效比较的非劣效性Ⅲ期研究；ASSURE研究旨在未接受过治疗和复发难治CLL患者及伊布替尼不耐受患者中评估使用acalabrutinib（100 mg）后的有效性和安全性。这些研究结果的公布将为acalabrutinib提供更多重要的临床循证依据。
2.2 泽布替尼
泽布替尼也是一种高度特异性和选择性的第二代BTKi，可通过改善T细胞衰竭和下调黏附/归巢受体破坏CLL细胞迁移等机制来调节CLL/SLL患者的免疫功能[18]。在泽布替尼治疗CLL患者中的安全性和有效性评估中，所有患者随着给药剂量的递增，并没有出现剂量限制性不良反应，多数不良反应为1~2级；唯一观察到的3~4级不良反应是中性粒细胞减少症（>2例）；1例患者发生了3级皮下出血[4]。在小样本CLL/SLL患者疗效评估中，泽布替尼的总缓解率为96.2%（95% CI 89.2%~99.2%），估计12个月PFS率为100%[18]。第61届美国血液学会（ASH）年会上公布的泽布替尼治疗复发难治或未治疗过的CLL/SLL患者的最新全球Ⅰ~Ⅱ期研究结果显示，在中位随访29.5个月时，患者客观缓解率为96%，完全缓解率16.3%，部分缓解率73.2%。61.8%的患者出现过至少1次≥3级不良事件，只有5例患者因不良事件停止治疗[19]。至此，泽布替尼的初步安全性和治疗作用已被证明，但仍有待进一步Ⅲ期临床试验数据的验证。
2.3 其他正在进行的BTKi临床试验
目前正处于研发阶段的其他BTKi中，tirabrutinib、GDC-0853、vecabrutinib和CC-292均已完成Ⅰ期临床试验或相关安全性等研究。在第61届ASH年会上公布了LOXO-305全球性Ⅰ~Ⅱ期研究的中期数据，发现该药对既往疗法耐受的B细胞白血病和淋巴瘤患者有客观缓解作用[20]。关于另一个中国自主研发的BTKi奥布替尼，此次ASH年会上也报道了其在治疗复发难治CLL/SLL患者中的Ⅱ期研究初期数据，中位随访6.3个月客观缓解率达到88.5%，且较第一代BTKi有更好的安全性[21]。
3 CLL治疗的发展趋势
第一代BTKi单药疗效已被广泛认识。针对高危、复发难治或伊布替尼不能耐受的CLL患者，目前除其他靶向小分子抑制剂的研发之外，BTKi联合用药的相关研究也在不断发展。HELIOS研究指出，伊布替尼联合方案组微小残留病（MRD）阴性的患者36个月PFS率为88.6%，而MRD≥0.01%患者的36个月PFS率为60.1%[22]；iLLUMINATE研究中伊布替尼联合治疗组患者疾病进展或死亡风险下降77%（MRD阴性率35%）[6]。这些研究结果提示靶向治疗的联合应用对于未来CLL/SLL治疗具有重要意义，且MRD与患者预后密切相关。稳定和持续的激酶抑制剂联合化学免疫疗法、达到MRD阴性后实现停药或以MRD指导治疗等，将在未来受到越来越多的关注。而新一代BTKi的问世，也将为这种联合方案提供更优化的选择。
4 总结
随着医疗水平的发展和新药研发，淋巴瘤等血液肿瘤患者的生存状况有望改善，并逐步向慢性疾病管理转化；因此药物长期使用的安全性和依从性将成为CLL治疗选择的重要考虑因素。第二代BTKi的发展以及BTKi联合方案的优化有望解决伊布替尼相关不良反应带来的停药等问题，为临床治疗CLL扩大适应人群（不能耐受第一代BTKi的患者）提供了更多可能。相关临床研究证据的不断出现，也将提高人们对BTKi的认知，加快其临床应用。
参考文献
白血病·淋巴瘤, 2020,29（08） : 449-452. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200423-00104
