丝裂霉素凝胶UGN-101治疗低级别上尿路上皮癌，一种保留肾脏的治疗选择
2018年在瑞典斯德哥尔摩举行的上尿路上皮癌共识会议提出，对于低级别上尿路上皮癌患者应尝试保留肾脏的手术，如内镜消融，但该手术有较高的局部复发率。OLYMPUS研究首次报道了应用丝裂霉素的反向热凝胶制剂（UGN-101）治疗低级别上尿路上皮癌的Ⅲ期临床试验，显示出良好的疗效，并可能为这类患者提供一种保留肾脏的治疗选择。该研究结果于2020年4月发表于《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）。目前，UGN-101 已获美国食品药品监督管理局（FDA） 批准用于低级别上尿路上皮癌灌注治疗。
研究背景
上尿路上皮癌是一种罕见的恶性肿瘤，最常见于70岁以上及根治性肾输尿管切除术后患者。此前已报道了一项关于丝裂霉素的反向热凝胶制剂（UGN-101）治疗22例上尿路上皮癌患者的慈善用药项目，初步证明了其有效性和安全性。UGN-101由丝裂霉素和无菌RTGel逆热凝胶（UroGen Pharma， Ra 'anana， Israel）组成，用于灌注前重组丝裂霉素。UGN-101的反向热特性使得局部给药的丝裂霉素作为液体，随后转化为半固态凝胶库后注入上尿路。正常的尿液流动会溶解凝胶，使组织暴露于丝裂霉素4～6小时。本项单臂临床试验进一步评估了UGN-101在低级别上尿路上皮癌中化疗消融治疗的安全性和活性。
研究方法
本项开放单臂Ⅲ期临床试验招募的患者来自美国和以色列的24个试验中心。符合条件的患者为18岁及以上，经活检证实为原发性或复发性低级别上尿路上皮癌，并累及肾盂和肾盏，预计生存期超过24个月，ECOG评分小于3（Karnofsky评分＞40），良好的造血、肝脏和肾脏功能储备。其他入组标准包括：如果在肾盂输尿管交界处以上有1个或多个低度恶性病变，输尿管镜下可见病变的最大测量径达5～15mm，纳入本研究；病变大于15mm的患者在开始治疗前经内镜治疗病灶缩小至纳入标准；多灶性患者要求输尿管或下尿路肿瘤完全消融；双侧病灶患者如果在筛查前一侧肾脏被切除或经内镜消融治疗无病灶。符合入组标准的患者接受6次的UGN-101治疗（每次4mg丝裂霉素/1mL凝胶，每周1次），经逆行输尿管导管（5～7法国导管）灌注至肾盂和肾盏。治疗前在透视引导下对肾盂和肾盏进行三次平均体积测量，确定UGN-101注入的体积。UGN-101滴注量不超过15mL（即最大剂量60mg）。主要研究终点为完全缓解，其定义为原发性疾病治疗后经内镜检查和细胞学检查评估时均为阴性，及活检为阴性。如果活检或细胞学检查结果显示有残留病变，被归类为没有完全缓解。关键次要终点包括完全缓解的患者在12个月的随访中持续缓解情况。另一个次要终点为完全缓解的患者在访视后3个月、6个月和9个月缓解的持久性，并评估UGN-101治疗的总体临床效益，后者还包括部分缓解患者治疗计划是否改变。通过不良事件监测来评估整个研究的安全性，根据“Medical Dictionary for Regulatory Activities， version 19.1”进行不良事件的分级。
图1.研究流程图
表1.基线评估情况
结果
在2017年4月6日至2018年11月26日期间，74例患者符合纳入标准，其中71例患者接受了至少1次UGN-101灌注治疗（图1）。在数据截止日的2019年5月22日时，16例患者（23%）仍在随访。大多数患者为70岁以上的白人男性（表1）。患者肿瘤特征数据见表2。71例接受治疗的患者中，61例（86%）按照计划方案完成了6次UGN-101灌注。最常见的停止治疗的原因包括不良事件（9例，13%）和个人原因提前停药（1例，1%）。
表2.肿瘤基本情况
71例接受至少1次灌注的患者中有42例（59%；95%CI：7~71，P＜0.0001）的原发病灶评估达到完全缓解，29例（41%）患者未达到（表3）。完全缓解患者的中位随访时间为11.0个月（IQR 5.1~12.4）。达到完全缓解的患者中有41例（98%）进入随访期（1例在随访前撤回了同意），其中29例（71%）接受了至少1次维持治疗，6例（15%）在数据截止时仍在接受维持治疗。
表3.疗效评价
在数据截止时，41例随访患者中的26例（63%）已经达到12个月的时间节点，20例患者（20/26，77%）完成了12个月的评估，其中14例（14/20，70%）显示持续的完全缓解。6例（6/41，15%）患者完全缓解后随访出现复发，数据截止并未发展至高级别或浸润性癌。对完全缓解持续时间的Kaplan-Meier分析中，估计原发性疾病评估12个月后的反应持久性为84.2%（95%CI：71.0~97.4），中位复发时间估计为13.0个月（95%CI：13.0~未达到；图2）。部分缓解患者的临床获益因数量太少无法进行统计学分析。为评价次要研究终点进行的探索性亚组分析表明，无任何亚组参数对原发性疾病评估的完全缓解（表4）或对原发性疾病评估后12个月的缓解持久性有影响。
图2. 完全缓解持续时间的Kaplan-Meier分析
表4. 所有治疗患者在原发疾病评估中完全缓解的亚组分析
安全性方面，71例患者中有67例（94%）发生不良事件（表5），其中60例（85%）被认为与研究药物或治疗方式有关。26例（37%）至少发生过1次严重不良事件。总体而言，最常报告的不良事件包括31例（44%）输尿管狭窄，23例（32%）尿路感染，22例（31%）血尿，21例（30%）患侧腹疼痛，17例（24%）恶心（表5）。
表5. 不良反应分析
为了进一步探讨该治疗与泌尿系疾病发病率之间的关系，研究者评估了暴露于UGN-101期间或之后使用留置支架患者的相关数据。71例患者中有48例（68%）发生与泌尿系统相关的不良事件，其中24例（50%）需要暂时放置输尿管支架。48例患者中有11例（23%）不需要手术干预，另有11例患者需要长期放置支架。在数据截止时，48例患者中有2例（2/48，4%）发生输尿管狭窄，需要进行永久性内支架引流，2例患者选择行根治性肾输尿管切除术作为替代，术后组织病理学评估均显示肿瘤无残留。
结论
采用 UGN-101 腔内灌注进行原发性化学消融术，对低级别上尿路上皮癌具有重要的临床意义，并可能为这类患者提供一种保留肾脏的治疗选择。
参考文献
Kleinmann N, Matin SF, Pierorazio PM, et al. Primary chemoablation of low-grade upper tract urothelial carcinoma using UGN-101, a mitomycin-containing reverse thermal gel（OLYMPUS）: an open-label, single-arm, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020 Jun;21（6）:776-785.
