mHSPC患者幸运入组TITAN研究 阿帕他胺带来疗效超越

病史介绍

 

患者张某某，男性，80岁；

 

2017年3月因腰部疼痛，下肢不适，麻木感，于2017年3月在当地医院检查前列腺特异性抗原（PSA）>1000 ng/ml。

 

2017-3-14来我院查CT：前列腺恶性肿瘤，符合前列腺癌侵犯精囊腺；多发骨转移；两侧盆壁多发淋巴结肿大。

 

2017-3-15行前列腺穿刺，病理示：标本1-4示前列腺腺癌，Gleason 4+4；标本5示前列腺组织间质淋巴细胞浸润。

 

2017-3-20查骨扫描报告：全身广泛骨转移，建议锶-89内照射治疗。于2017-3-20签署临床试验。

 

试验前查体：血压114/75 mmHg，体重64 kg。窦性心律。部分T波轻度改变。

 

ECOG评分：1分。

 

试验前用药：因腰痛明显于2017-3-13至2017-3-15予口服奥施康定，腰痛缓解。因镇痛药物引起的便秘予便塞停对症处理。患者目前明确诊断前列腺癌骨转移，于2017-3-15开始口服比卡鲁胺50 mg qd。于2017-3-21皮下注射戈舍瑞林10.8 mg一支。

 

检查结果

 

辅助影像学检查：

入组前CT

 

2017年3月15腹部CT：

 

  • 前列腺外周带形态不规则，见不规则强化结节，境界欠清，拟癌。

  • 两侧膀胱三角消失，两侧精囊腺亦有强化，考虑受累，膀胱壁未见明显增厚。

  • 两侧盆壁见多发肿大淋巴结，其中左侧盆壁较大一枚约3.58 cm*1.75 cm（3image135）。肝、胆囊、胰腺、脾脏、双肾未见明确异常。

  • 多发骨质硬化斑，拟转移。

 

诊断结果

 

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）：

 

  • 符合前列腺癌侵犯精囊腺；多发骨转移；两侧盆壁多发淋巴结肿大。

  • 后腹稍大淋巴结，请随访。

  • 颅内未见明确占位征象。

 

治疗经过

 

患者于2017年4月接受阿帕他胺（240 mg po qd）+戈舍瑞林（3.6 mg  i.h qm）治疗。

 

2017年3月至2019年5月，患者检测的总前列腺特异抗原（TPSA）水平均<2.5 ng/ml。接受阿帕他胺+戈舍瑞林治疗后第5个月，患者的TPSA即降至0.02 ng/ml，之后一直保持在较低水平。治疗期间，ECT显示患者靶病灶数目从67个降到了15个，CT靶病灶直径总和由17.5 mm降至6.7 mm。

 

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图1：治疗期间TPSA水平变化

 

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图2：治疗期间ECT靶病灶数目变化

 

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图3：CT靶病灶直径总和变化

 

2019年5月23腹部CT：

 

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  • 肝内未见明显异常密度或异常强化影。胆、胰、脾、双肾及双侧肾上腺未见明显异常。

  • 腹腔内及腹膜后未见明显肿大淋巴结。

  • 前列腺约3.8 cm*3 cm（3IM143），右缘饱满，增强后偏右后缘稍强化。

  • 余盆腔内未见明显肿块影，双侧盆壁及腹股沟见小淋巴结。

  • 骨窗：胸2，腰2、4及扫及部分颈椎密度均，可见密度减低及骨质硬化区。

在整个治疗过程中，患者依从性良好，药物耐受良好，无严重不良事件发生。患者2018年4月开始I度皮疹，建议去外地皮肤科就诊，后经治疗后好转。其余无不适主诉。目前患者自觉一般状况良好，无排尿困难，精神状态良好。

 

病例分析 

 

该患者入院时正处于mHSPC这一阶段，虽然接受了比卡鲁胺+戈舍瑞林的雄激素剥夺治疗，但是既往临床实践和研究证明传统的雄激素剥夺治疗（ADT）以及联合雄激素阻断（CAB） 疗法对于mHSPC的生存获益改善有限。

 

为了让患者得到更好的治疗，延缓进展时间，经过筛选后，患者于2017年4月进入新型AR抑制剂阿帕他胺的药物临床试验（TITAN研究）。

 

TITAN研究是一项旨在对比阿帕他胺联合ADT与单独使用ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）受试者的III期、随机、安慰剂对照、双盲研究。研究于2015年12月~2017年7月间入组了1052名mHSPC患者（包含94名中国患者），1:1随机分为阿帕他胺（240mg QD）+ ADT治疗组及安慰剂+ADT对照组。研究主要终点为总生存（OS）及影像学无进展生存（rPFS）。

 

入组患者纳入了“所有”mHSPC人群，包括局限性前列腺癌复发转移患者、既往接受过全身/局部治疗的mHSPC患者、CHAARTED研究入组人群（高瘤负荷/低瘤负荷患者）以及LATITUDE研究入组人群（高危/低危mHSPC患者）等等。

 

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患者入组试验期间，接受阿帕他胺+ADT治疗后，PSA水平持续降低并保持在0.02 ng/ml水平，且ECT示靶病灶数目得到明显改善。2019年5月腹部CT显示患者的情况得到了很好的控制，2年期间并未发生进展。且治疗期间患者依从性良好，无严重不良事件发生。这均证明阿帕他胺+ADT治疗可以显著推迟疾病进展和进入mCRPC时间、提高生存获益。

 

2019年，TITAN研究结果发表在NEJM上，证实了阿帕他胺能够延长mHSPC患者生存期，并降低疾病进展风险，具有较好的安全性。

 

研究结果显示：相比对照组，阿帕他胺治疗组影像学进展或死亡风险降低52%（HR=0.48; 95%CI 0.39-0.60; P<0.0001）；相比对照组，治疗组死亡风险降低33%（HR=0.67; 95%CI 0.51-0.89; P=0.0053），OS仍在持续随访中，已得到统计学差异。此外，阿帕他胺显著降低了74%的PSA进展风险（HR 0.26, 95%CI 0.21-0.32），68.4%的患者PSA可以达到不可测的水平（PSA＜0.2 ng/ml）。

 

TITAN研究正式开启了mHSPC治疗的新篇章。

 

专家点评 

 

 

点评1

 

mHSPC是指对ADT仍有效应答的转移性前列腺癌。大约有三分之一的mHSPC患者，在确诊后的两年内会病情进展，而延缓患者进入终末期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是这一阶段的主要目标。

 

目前单纯ADT不再是mHSPC的唯一标准治疗。既往的系统回顾结果表明联用非甾体类雄激素受体拮抗剂（如比卡鲁胺、氟他胺）对5年总体生存率的改善有限（＜5%）。TITAN研究证实阿帕他胺+ADT治疗能够显著延长mHSPC患者的OS，降低33%的死亡风险，并将影像学进展或死亡风险降低52%，为mHSPC患者带来了高效且安全的治疗方案。

 

 

本例患者有幸在试验之初入组TITAN试验，在治疗期间取得了不错的疗效，目前已治疗2年多，仍保持较好的状态，阿帕他胺+ADT治疗方案为患者带来了新的生机。与传统内分泌治疗相比，该患者取得了更快更深的PSA下降幅度。大量的循证医学证据显示，更低的PSA能够更好地改善患者的预后。且从该例患者能看出，阿帕他胺毒副反应低，患者生活质量更高。符合前列腺癌各大指南的控制疾病进展、改善总生存、提高生活质量的治疗要求。

 

近日，阿帕他胺已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于mHSPC成年患者的治疗，相信随着临床实践经验的积累，可以为国内广大mHSPC患者带来获益。

参考文献

[1]Kim N.Chi et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2019; 381:13-24.

[2]Clegg NJ, et al. ARN-509: a novel anti-androgen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.

[3]Hirotsugu Uemura, et al. Apalutamide for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer in TITAN: Prognostic Importance of Prostate-Specific Antigen（PSA） Responses in Asian Patients. JUA 2020 LBA.

[4]Mottet N, et al. EAU/ESTRO/ESUR/SIOG Guidelines on Prostate  Cancer 2020.

[5]James LM, et al. NCCN Clinical Practice Guideline in Prostate  Cancer 2020 v1.

[6]Michael S. Cookson, et al. AUA Guideline. American Urological Association 2020.