安罗替尼联合信迪利单抗 中国方案用于难治性宫颈癌研究数据亮相ESMO

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，全球每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，其中80%以上的病例发生在发展中国家[1]。在我国，宫颈癌的发病率和死亡率均居女性生殖系统恶性肿瘤首位，最新统计数据显示2015年我国新发宫颈癌病例约11.1万，死亡约3.4万[2]。早期宫颈癌患者可开展手术和放化疗治疗，而复发或转移宫颈癌治疗存在临床处理困难、治疗有效期短、不良反应重等难题，亟需寻找新的治疗方案。

在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，中国创新药安罗替尼联合信迪利单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的II期研究公布了结果。对此，“医学界”有幸邀请到来自福建省肿瘤医院的孙阳副院长和徐沁教授，对晚期宫颈癌的治疗现状和该项研究结果进行了深入分析。

研究壁报展示

晚期宫颈癌患者面临较大未被满足的临床需求

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孙阳教授表示：

虽然目前宫颈癌筛查和诊断技术不断提高，但是在世界范围内，宫颈癌的发病率和死亡率仍然很高，均居女性恶性肿瘤第4位。国内宫颈癌的发病率和死亡率也居高不下，以福建省为例，2019年年报显示，宫颈癌位居女性恶性肿瘤发病率第6位，死亡率居第7位。福建省肿瘤医院每年收治入院的首诊宫颈癌患者约有1800例，其中相当一部分为中晚期患者。

早期宫颈癌可以通过手术取得较好疗效，局部晚期宫颈癌首选同步放化疗，但是仍有一部分患者会复发。复发或转移性宫颈癌是妇科肿瘤医生面临的一个重大挑战。目前对于复发或转移性宫颈癌患者，NCCN指南推荐的一线首选方案为铂类联合紫杉醇和贝伐珠单抗治疗；在二线治疗中，对于PD-L1阳性或微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的患者，首选PD-1抑制剂治疗。此外，二线治疗还可以选择抗血管生成药物联合其他化疗药物治疗。

孙阳教授介绍，对于晚期宫颈癌，目前强调全身治疗和个体化治疗。除了常规的手术和放化疗之外，其他治疗方案也取得了诸多进展。2014年，抗血管生成药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗晚期宫颈癌。近年来免疫检查点抑制剂应用广泛，部分晚期宫颈癌患者可以选择免疫治疗。目前免疫治疗在晚期宫颈癌中的研究重点是如何将免疫治疗、靶向治疗与传统治疗方法在患者能够耐受的前提下，取得“1+1＞2”的治疗效果。

研究设计：基于“异病同治”理念设计将靶向联合免疫治疗用于晚期宫颈癌

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该项研究的主要研究者徐沁教授介绍：

晚期复发难治性宫颈癌是妇科肿瘤治疗的难点和瓶颈。传统放化疗的有效率约为20%~30%，中位无进展生存期（PFS）仅为2~3个月。作为妇科医生，一直希望有一种新的治疗方法能够改善这些患者的结局。近年来，免疫治疗在多个癌种中展现了振奋人心的数据。2018年FDA批准PD-1单抗单药用于治疗PD-L1阳性（CPS≥1）复发或转移性宫颈癌，该项获批是基于KEYNOTE-158研究结果，但是免疫单药治疗的客观缓解率（ORR）只有14.6%。

2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌的Ib期临床研究，纳入了不可切除肝细胞癌患者30例，研究结果显示ORR达到 36.7 %，疾病控制率（DCR）高达100%，这一数据引起了我们的重视。2019年3月发表的一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼一线治疗861例晚期透明细胞肾细胞癌的III期临床研究显示，无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗联合阿昔替尼在转移性肾细胞癌中都可获益。

基于“异病同治”的思想，2019年5月，我们中心在临床试验注册网上注册了研究。2019年ESMO年会上公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗晚期子宫内膜癌的多中心、开放、单臂的II期临床试验结果，中位PFS为9.7个月，ORR为52%，DCR达到96%。这些数据都提示了靶向免疫联合治疗用于妇科肿瘤的可行性。

安罗替尼是正大天晴自主研发的口服酪氨酸酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR &α;/&β;、c-Kit和Ret，目前已经获批用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌及软组织肉瘤。信迪利单抗是信达生物和礼来制药共同合作研发的PD-1抑制剂，目前已被获批用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

这项在今年ESMO大会上公布的研究是安罗替尼联合信迪利单抗治疗中国持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的II期研究。研究纳入接受过至少一次铂类全身化疗、经组织病理证实为复发或转移的晚期宫颈癌（包括鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌）、PD-L1表达超过1%、ECOG 0-1的患者。排除：1）既往使用过安罗替尼或其他血管抑制剂；2）入组前4周内接受抗肿瘤单克隆抗体或其他研究药物治疗；3）既往曾接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1治疗的患者。主要研究终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、OS和安全性。

ORR达70.6%，DCR达100%，联合治疗展现巨大潜力

2019年9月至2020年8月，共纳入25名患者，中位年龄52岁（范围:36-67），入选国际妇产科联盟（FIGO）组织病理分期为I期（8%）、II期（（36%）、III期（44%）、IV期（4%）或未诊断（8%）。其中17例患者可评价疗效，包括14例鳞癌患者，2例腺癌患者和1例腺鳞癌患者。在17例可评价患者中，完全缓解（CR）率为11.8%，部分缓解（PR）率为58.8%，病情稳定（SD）率为29.4%，病情进展（PD）率为0%，总体ORR为70.6%，DCR为100%。中位PFS未达到。

研究基线特征（表1）和疗效结果（表2）

安全性良好，未出现严重不良反应

在安全性方面，患者出现的大部分不良事件（AE）为1级或2级，常见的1级AE（＞10%）包括高脂血症（40.0%）、甲减（20.0%）和高血压（16.0%）；常见的2级AE（＞10%）包括手足综合征（12.0%），仅1例患者出现不耐受。

表3 安全性

通过分子分型定位联合治疗获益优势人群

徐沁教授表示：“目前各大研究显示免疫单药在晚期宫颈癌治疗中的有效率在14%~25%之间，我们开展的靶向联合免疫研究数据高于这一数据。但是这一双药联合方案不一定适用于全体晚期宫颈癌人群。本研究纳入全部入组患者治疗前的血液和组织样本并进行了PD-L1检测和二代测序（NGS）分析，有望发现双药联合用药方案获益人群的分子分型图谱，提供更加精准的免疫联合靶向治疗定位。在未来的最终报告中我们将进行分层分析和数据公布。”

小  结

宫颈癌是严重威胁女性健康的妇科恶性肿瘤，晚期宫颈癌一直缺乏有效治疗手段，是妇科肿瘤治疗的难点和瓶颈。贝伐珠单抗是目前被推荐应用于晚期宫颈癌的靶向药物，但由于价格昂贵，在宫颈癌高发的发展中国家应用受限。在本次ESMO上公布的这项II期临床研究显示，安罗替尼联合信迪利单抗治疗晚期宫颈癌的结果令人振奋，ORR达到70.6%，DCR达到100%，显示了巨大的临床治疗潜力。且安罗替尼和信迪利单抗均为国产药物，具有较高的可及性和性价比。期待该项研究最终分析结果。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 宫颈癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL].[2018-12-13]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml

[2] 郑荣寿,孙可欣,张思维,等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41（1）:19-28.