新型BTK抑制剂为MCL患者的治疗带来转机
我国淋巴瘤发病率呈逐年增高趋势，每年新发病例约10万。淋巴瘤的临床分型复杂，不同亚型预后情况不同，治疗手段也有所差异。但随着人们对疾病的深入认识及新药物和新治疗方案的不断涌现，我国淋巴瘤诊治水平和治愈率得到了显著提高。该系列文章将通过不同亚型淋巴瘤应用创新治疗方案临床诊疗病例的分享，为广大临床医生提供借鉴。
套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见亚型，占NHL的6%左右，中位发病年龄60岁。当前，对MCL的研究热点主要集中在已有治疗模式下，如何探索出更加“高效+低毒”的药物组合，以及改善疾病复发后治疗选择有限的情况。本文将介绍一例应用新型BTK抑制剂治疗一线、二线治疗无效MCL患者的诊治经过，以期为临床提供更多借鉴。
病例概况
基本情况
患者男性，38岁。主因“诊断淋巴瘤2年余”入院。
现病史
患者于2016年6月出现腹泻，肠镜提示套细胞淋巴瘤，CD5+，CD20+，CyclinD1+，2016年8月颈淋巴结活检支持套细胞淋巴瘤。PET/CT提示胸腹盆多发淋巴结增大，最大位于右腹股沟7*4 cm大，给予R-CHOP方案化疗3疗程后于2017年2月6日复查PET/CT提示结肠脾曲段、横结肠出现新发病灶，考虑疾病进展，给予2线R-DHAP方案化疗2疗程，化疗后包块回缩后又再次长至化疗前水平。重新取左腹股沟淋巴结活检，仍提示套细胞淋巴瘤，于2017年6月20日行FC方案化疗。此后停用抗肿瘤治疗至今。
既往史
患者既往体健，否认肝炎、结核史，否认中枢淋巴瘤，心肺、消化道疾患，否认放疗、干细胞移植治疗，否认发热、盗汗、体重下降等B症状，否认其他恶性肿瘤、感染、手术史。
相关检查
体格检查 ECOG 1分，一般情况可，浅表多处淋巴结肿大，较大位于左腹股沟，约8*5 cm、质硬，心肺听诊无异常，腹部皮下触及多处1 cm大小结节，肝脾肋下未及。
辅助检查 2017年9月6日查颈部CT示双侧颏下、颌下、颈动脉鞘区、颈后三角区、双侧颈根部及所示双侧腋窝多发大小不等软组织密度结节影，较大约2.4*1.2 cm，较均匀强化。腹部CT示双侧腹股沟、双侧髂内外血管旁、直肠及乙状结肠系膜淋巴结增多、增大，多系淋巴瘤，最大者位于右腹股沟，约4.6*2.6 cm；回盲瓣区见软组织密度结节影，突入升结肠腔内，最大横截面约2.7*2 cm。2017年9月7日骨髓组织病理活检未见明显异常。
2017年9月15日PET/CT示头颈部、双侧腋窝、后纵隔、双侧髂血管旁及双侧腹股沟淋巴结增多，部分稍增大，最大者位于右侧腹股沟，约48*27 mm，SUVmax4.64；与2017年2月4日PET/CT比较，淋巴瘤累及头颈胸腹部及双侧腹股沟淋巴结，淋巴结数目及体积均减小，咽部及胃肠道病变此次未见明确显示。
诊 断
套细胞淋巴瘤，IIIA期难治性，侵及双颈部、双腋下、双腹股沟、胸腔、腹腔、腹膜后淋巴结，鼻咽、升结肠、回盲部及末端结肠。
治疗经过
2017年9月
患者入组BGB-3111（泽布替尼）治疗复发难治套细胞淋巴瘤的临床试验。开始口服BGB-3111 320 mg qd。之后定期复查。
2017年10月23日
患者自述服用BGB-3111起全身皮肤散发皮疹，轻度瘙痒，余无不适。PLT83X109/L，考虑与BGB-3111相关，未达调整剂量标准，嘱患者监测PLT计数，密切观察。
2017年12月
PLT计数正常，CT示双侧腹股沟区及髂血管旁淋巴结增多、稍增大，对比2017年9月前片病灶明显减少、减小；回盲瓣区肠管显示较杂乱，密度欠均匀，系膜侧可见较多小淋巴结显示。PET/CT示头颈胸腹部及双侧腹股沟区淋巴结增多，Deauville 1-2分，病灶数目、体积、糖代谢程度较前次检查均明显减小。CT为PR，PET/CT为CR，整体评估考虑为CR。
2018年3月
CT示颈部未见增大淋巴结，与前片相比部分淋巴结缩小；双侧腹股沟区、双侧髂血管旁淋巴结增多；PET/CT示全身未见淋巴瘤复发及转移征象，头颈腹部及双侧腹股沟淋巴结增多，部分糖代谢仅轻度增高，系淋巴瘤治疗后改变。患者自述皮疹、皮肤瘙痒消失。结合查体、实验室检查、CT及PET/CT，考虑CR。
2018年8月
CT示颈部未见增大淋巴结，双侧腹股沟区、双侧髂血管旁淋巴结增多，较前片无明显变化；PET/CT示全身未见淋巴瘤复发及转移征象，头颈腹部及双侧腹股沟淋巴结系淋巴瘤治疗后改变，整体评估考虑CR。
2019年2月
结合查体、实验室检查、CT、PET/CT,与历次比较无淋巴瘤复发征象，持续CR。
2020年1月
增强CT、PET/CT未见确切淋巴瘤复发征象。结合查体、实验室检查、CT、PET/CT考虑持续CR。
病例小结
这是一例中年男性MCL患者，一线、二线治疗无效后入组临床研究口服新型BTK抑制剂——泽布替尼。治疗3个月后即评效为PR，11个月后达到CR，治疗过程中患者整体耐受性好，生活质量高。2020年4月末次随访，仍然维持CR，PFS已达30个月，DFS达19个月。目前仍在继续口服该药治疗中。
总结与思考
MCL属于一种罕见NHL，过去曾被命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。MCL最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。自然病程可以表现为侵袭性和惰性，对治疗的反应类似惰性淋巴瘤。
MCL的治疗主要依据年龄、是否有并发症以及能否移植进行分层治疗。多数患者需要组合化疗和免疫治疗来提高恶性MCL的治疗效果，如R-CHOP等，但总体响应率（ORR）较低，疗效较差。该病例患者即应用R-CHOP、R-DHAP方案均快速出现疾病进展，疗效较差。所幸，新型BTK抑制剂泽布替尼为该患者带来了转机。
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的具有创新性改造结构的新型BTK抑制剂，其对BTK靶点特异性更高、脱靶效应更低，并拥有更优的药代动力学效应。既往临床研究证实，泽布替尼治疗复发/难治MCL患者总有效率高达84%，其中完全缓解率达78%。上述研究数据，在该患者诊疗过程中也有所体现，并为患者带来了长期获益。
MCL虽难以治愈，但随着以泽布替尼为代表新型疗法的不断探索，MCL诊疗终将迎来充满希望的“春天”。
关于泽布替尼：
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自2012年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
2019年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。2020年6月3日，泽布替尼（百悦泽®）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
