王坚教授 病理视角下的胃肠间质瘤精准诊断与治疗
胃肠间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，作为靶向治疗应用最为成熟的恶性肿瘤之一，其治疗在近年来取得了显著进展，而病理诊断在其中发挥着关键的作用。那么，GIST病理诊断的原则与注意点有哪些？病理诊断是如何指导治疗方案的选择的？【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院王坚教授，针对上述问题带来了自己的经验分享与观点。
GIST的病理诊断原则
胃肠间质瘤简称GIST，是一种好发于胃肠道的间叶源性肿瘤，其特征性的表达CD117和DOG1，且大多数病例在分子检测中显示KIT和/或PDGFRA基因突变。GIST作为软组织肉瘤中第一个应用靶向治疗有效的肿瘤类型，正确的诊断对于其治疗至关重要。GIST的诊断通常需要通过组织学检查加上免疫组化标记，特别是CD117和DOG1标记以帮助我们确诊[1]。对于可通过手术完整切除的GIST，需进行CD117和DOG1免疫组化检测，并根据其组织学形态、大小及核分裂象以评估其危险度[2]。对于危险度评估在中度以上的患者，需要加做分子检测以指导其靶向治疗，目前在分子检测中常规检测的基因为KIT和PDGFRA。值得一提的是，部分可手术的GIST，尤其是发生于儿童或是年轻女性患者胃部的GIST，CD117和DOG1免疫组化结果为阳性，但基因检测却显示KIT和PDGFRA基因没有突变，此时需注意琥珀酸脱氢酶B（SDHB）缺陷型GIST的可能性，对于该类发生在胃部的特殊类型GIST，在做免疫组化时需要加做SDHB标记检测。
对于不可手术或术后复发的患者，其确诊通常需进行穿刺活检。我们知道，穿刺活检的标本量较少，因此在诊断时需格外谨慎，当怀疑为GIST时，在做免疫组化时不应进行过多的临床标记检测，建议先行CD117和DOG1免疫组化标记，若为阳性，诊断可以明确，而剩余组织则可以继续用来进行分子检测，用于指导后续的靶向治疗，这对于不可手术/复发转移的GIST患者而言是非常有利的。以上是GIST病理诊断的一些基本原则与需要注意的情况。
分子检测指导GIST精准诊疗
对于不可手术/复发转移患者的治疗，我们强调在进行靶向治疗之前进行分子检测，因为仅基于CD117和DOG1明确GIST诊断，虽然理论上大多数患者也可接受靶向治疗，但对于部分患者在用药剂量或治疗方案的选择上并非有利。例如，KIT外显子11突变在GIST患者中占比较高，不进行基因检测似乎也可进行靶向治疗，但是对于外显子9突变的患者，常规的伊马替尼400mg剂量并不能达到较好的治疗效果，而是需要增加剂量[3]；此外，对于PDGFRA 外显子18突变尤其是D842V突变的患者可选用阿泊替尼[4]，因伊马替尼等现有药物对这类患者基本无效[5-10]，若未进行基因检测而直接使用伊马替尼，效果并不理想。因此，对于不可手术的复发转移患者，在进行靶向治疗之前建议先行分子检测，以更精准地指导治疗。
阿泊替尼：助力PDGFRA外显子18突变全线治疗与经典KIT突变四线治疗
众所周知，GIST的治疗多年来一直是一线伊马替尼，耐药后二线选用舒尼替尼，三线瑞戈非尼的治疗模式。但对于PDGFRA D842V突变的患者却无药可用，临床医生一直期待国外临床试验的结果。阿泊替尼的问世，使D842V突变的患者拥有了精准高效的靶向药物[4]，为这部分患者带来了福音；此外，即使对于某些经典KIT突变患者，一线伊马替尼、二线舒尼替尼、三线瑞戈非尼治疗后，也可选用阿泊替尼作为四线治疗药物[4]，同样为这部分患者带来再次接受靶向治疗的机会。因此，我们非常期待阿泊替尼能够早日在中国上市，为更多GIST患者带来精准的靶向治疗选择。
参考文献
[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.
[2] 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017 年版）. 肿瘤综合治疗电子杂志,2018,4（1）:31-43.
[3] Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006;42:1093-1103.
[4]Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line（4L+） and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors（GIST）. 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15（Abstr 11022）.
[5]Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005;23: 5357-64.
[6] Roubaud G, Kind M, Coindre JM, Maki RG, Bui B, Italiano A.Clinical activity of sorafenib in patients with advancedgastrointestinal stromal tumor bearing PDGFRA exon 18 mutation:a case series. Ann Oncol 2012; 23: 804-05.
[7]Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gainoffunction mutations of plateletderived growth factor receptor α gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003;125: 660-67.
[8]Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21: 4342-49.
[9]Cassier PA, Fumagalli E, Rutkowski P, et al. Outcome of patients with plateletderived growth factor receptor αmutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era. Clin Cancer Res 2012;18:4458-64.
[10]Yoo C, Ryu MH, Jo J, Park I, Ryoo BY, Kang YK. Efficacy of imatinib in patients with plateletderived growth factor receptor αmutated gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res Treat 2016;48:546-52.
