CDK4/6抑制剂地位坚实 晚期乳腺癌患者如何合理 高效应用
随着越来越多临床证据的公布，激素受体（HR）阳性乳腺癌的治疗方案也在不断优化。在最新版的《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂已经进入I级推荐。这一推荐是基于哪些数据？药物不良反应如何管理？耐药后的治疗策略是什么？【肿瘤资讯】对江苏省人民医院的殷咏梅教授、江苏省肿瘤医院的孙蔚莉教授，江苏省人民医院的查小明教授、李薇教授进行访谈，就以上问题进行分析。
CDK4/6抑制剂的耐药机制和应对策略
殷咏梅教授：CDK4/6抑制剂的原发性耐药和细胞周期素D，神经细胞生长因子扩增，纤维生长因子受体扩增等有一定关系。而回顾性研究的数据表明获得性耐药和RB1突变， PIK3CA突变和ESR1突变等有关。
PI3K/AKT/mTOR通路和雌激素受体（ER）信号通路之间存在交叉，ER信号通路抑制之后，有可能激活PI3K/AKT/mTOR通路，从而使配体非依赖性ER信号通路被激活，这也是导致内分泌耐药的原因。目前此通路抑制剂的临床研究已经获得一些结果。PI3K抑制剂如SOLAR-1等三期临床研究都是针对HR+/HER2-乳腺癌患者，使用PI3K抑制剂联合氟维司群对比氟维司群的临床研究。BOLERO等临床研究数据发现，对于非甾体AI进展以后，采用mTOR抑制剂依维莫司联合甾体类AI依西美坦，比依西美坦单药有更好的PFS。
至于CDK4/6抑制剂进展后的选择，目前临床证据还不是特别多。可以把内分泌治疗药物进行调整而保留原来的CDK4/6抑制剂。比如原来用的是AI联合CDK4/6抑制剂，可以考虑使用氟维司群联合CDK4/6抑制剂。也可以保留内分泌治疗药物，但是使用不同的CDK4/6抑制剂。除此之外还有第三种思路，内分泌治疗加上CDK4/6抑制剂的基础上再去联合PI3K/mTOR抑制剂。今年ASCO大会上报道的BYLieve临床研究，给CDK4/6抑制剂进展的后续治疗提供了思路。这个临床研究是针对AI联合CDK4/6抑制剂进展后出现PI3K突变的患者，使用氟维司群联合PI3K抑制剂可以获得比较好的PFS，这可以作为CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择的依据。
CDK4/6抑制剂的作用机制和临床数据
孙蔚莉教授：CDK4/6和细胞周期素是细胞生长过程中关键的调节酶，特别是在HR+的乳腺癌患者中，上游的PI3K-AKT-mTOR通路被激活，活化下游的CDK4/6和细胞周期素，促进肿瘤细胞不断增殖，肿瘤生长。而CDK4/6抑制剂通过抑制这条通路，抑制细胞周期从G1期进入S期，通路断裂，肿瘤细胞坏死。此外，CDK4/6抑制剂可能对其他一些通路也有作用。
临床数据方面，最早上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利的PALOMA系列研究都达到了很好的结果。在PALOMA-2的研究当中，芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑联合CDK4/6抑制剂或者安慰剂，无进展生存期（PFS）是27.6个月对比14.5个月，HR达到0.563，客观有效率（ORR）分别是55%和44%，具有显著优效。此外，MONALEESA系列也证实不论是绝经后还是绝经前患者，试验组和对照组相比都显著提高PFS。MONALEESA-2研究中两组的PFS分别是25.3个月对比16个月。而且CDK4/6抑制剂在绝经前的患者中也具有良好效果，MONALEESA-7研究中卵巢功能抑制（OFS）联合非甾体类AI联合CDK4/6抑制剂和安慰剂相比，PFS达到23.8个月对比13个月。MONARCH-3研究中，对照组的PFS是14.7个月，而治疗组的PFS目前还没达到，因此这类药物具有良好的临床效果。所以从所有研究来看，几种CDK4/6抑制剂都有非常好的PFS，给临床带来了循证医学的依据，给患者带来了良好的疗效。
哌柏西利不良反应可控，不影响患者生活质量
查小明教授：哌柏西利最常见的不良反应是骨髓抑制，主要是白细胞减少，这和药物的作用机制密切相关，药物在对细胞周期阻断的同时对中性粒细胞的增殖也有影响。白细胞减少发生率比较高，但是通过调整药量和监测血常规可以控制。如果抑制程度不严重，没有达到四度骨髓抑制或者导致患者感染，对患者生活质量影响不大。如果达到四度骨髓抑制，需要做剂量调整，药物减量，并密切监测血常规。
HR+HER2-转移性乳腺癌治疗方案众多，靶向联合内分泌治疗评级最高
李薇教授：对于HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者，长期以来单药内分泌治疗方案模式单一，治疗效果并不令人满意。而靶向药物问世之后，特别是CDK4/6抑制剂加入之后显著提高了疗效。目前靶向、内分泌治疗、化疗，以及更多的联合方案孰优孰劣还缺少头对头比较的证据。2019年ASCO上报道的Young-PEARL研究中，在前期接受过他莫昔芬或者一线化疗的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，哌柏西利联合OFS+依西美坦对比卡培他滨PFS延长5.7个月。但是在随后的2019年的圣安东尼奥大会上报道的PEARL研究却和Young-PEARL研究得到了不同的结果，联合内分泌治疗对比卡培他滨未能改善患者的PFS。分析原因，可能是两个研究的入组人群不同：Young-PEARL研究入组的是绝经前患者，PEARL研究入组的是绝经后患者；Young-PEARL研究中入组人群AI相对敏感的比例高于PEAPL研究，PEARL研究中耐药人群占绝大多数。所以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案可能更适用于内分泌敏感患者，而且前线应用疗效更好。
今年ASCO上有一项研究是关于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者治疗方案评级的网络meta分析，研究包含了238项随机对照临床研究，包括9万多例的患者的277个方案，在所有治疗方案，靶向治疗联合内分泌治疗的评级是最高的。还有一些新型的治疗方案如化疗联合抗血管生成治疗——紫杉醇联合贝伐的方案，评级也处于上升阶段，而单药治疗的评级下降，因此在选择治疗方案时可以参考这一依据。
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