2020.8.1世界肺癌日——关注肺癌难治脑转移

原发性支气管肺癌，简称肺癌，是我国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤（图1）。流行病学资料显示，截止2018年，全球大约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例，其中肺癌依旧是发病率（11.6%）和死亡率（18.4%）最高的恶性肿瘤[1]。在我国，肺癌每年新发病例约78.1万、死亡病例约62.6万，稳居国内恶性肿瘤之首[2]。不论是高发病率还是高死亡率都使得肺癌成为了社会大众关注的热点和难点话题。

图1 肺癌是我国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤

1 肺癌脑转移的特点

癌细胞在体内可以通过局部浸润扩散、淋巴道转移以及血液转移等方式向人体其他部位转移。临床上，一旦癌症出现转移往往提示病情复发或进展。肺癌的主要转移部位一般首先是肺内转移，其次是肝脏转移、脑转移和骨转移等。目前，临床资料显示约50%的肺癌患者在疾病晚期会出现脑转移，其中约10%~15%的肺癌患者在初诊时已发生脑转移而不自知。加上肺癌脑转移患者预后差，如果没有针对性的治疗自然平均生存期短，仅1~2个月[3]，因此对于脑转移的关注极需提高。

临床上，当肺癌患者出现脑转移时往往会伴随头痛、恶心、呕吐、耳鸣、耳聋，视力模糊等症状。目前肺癌脑转移的诊断除了病史、临床体征之外还需行头颅CT或MRI检查，必要时可行ECT检查（发射型计算机断层扫描）。当然，最后确诊仍需经病理活检。

目前，肺癌脑转移的治疗主要根据患者肿瘤性质，药物敏感性及全身情况等选择用药，而且需选用能通过血脑屏障的药物。此外，肺癌脑转移的治疗往往需联合用药，一般情况下可以通过静脉给药，必要时可经腰穿蛛网膜下腔或定向穿刺化疗泵局部给药以提高病灶区域药物浓度，从而提高疗效。

2 不同类型的肺癌脑转移预后截然不同

肺癌脑转移患者中约80%的脑转移位于大脑半球，15%位于小脑，5%位于脑干，这种分布特点与脑组织的重量及其血流量有很大的关系。临床上小细胞肺癌发生脑转移较为多见，其次是大细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌。目前已知的肺癌脑转移的发病原因主要与肺癌细胞基因突变、细胞间相互作用及转移灶处微环境改变有关，其中以ALK突变和EGFR突变最为常见。

肺癌脑转移可进一步分为肺癌脑实质转移和肺癌脑膜转移，其中肺癌脑实质转移又可以根据有无临床症状分成“无症状脑转移”和“有症状脑转移”。一项对于非小细胞肺癌患者的长期随访研究[4]发现无症状脑转移患者的生存预后较好，临床疾病控制率高达80%，其中位生存期可达7.5个月；有症状脑转移患者的预后较差，临床疾病控制率只有40%，其中位生存期仅为4个月；而脑膜转移虽然相对少见，但其预后却是最差的，其中位生存期仅1-3个月。

3 ASCEND 系列研究—无症状稳定期，有症状进展期脑转移及脑膜转移全覆盖

目前大部分药物的临床研究仅纳入无症状稳定期的肺癌脑转移患者，而针对有症状进展期的肺癌脑转移和脑膜转移患者的相关临床研究数据较少，医生们的临床治疗缺乏较有力的数据参考。到目前为止，ACCEND系列研究是首个覆盖有症状进展期的ALK阳性NSCLC脑转移和脑膜转移的临床研究，下面我们来看看这些研究结果为患者带来什么获益与希望。

ASCEND-4是一项大型的、开放标签的、随机对照的Ⅲ期临床试验。该研究纳入的脑转移患者中60%为有症状脑转移患者[5]，其研究结果显示二代ALK抑制剂塞瑞替尼对ALK阳性NSCLC颅内转移灶的控制效果显着，服药第24周时患者的颅内缓解率可达到72.7%，颅内临床获益率可达到86.4%，而颅内中位持续缓解时间长达16.6个月。而且在这样基线较差的患者人群中，塞瑞替尼的颅内完全缓解率（CR）率依然能达到20.4%；前期未经脑部放疗的患者颅内CR率高达25%!

脑膜转移的治疗则更为棘手，在传统治疗手段下，脑膜转移的中位OS仅为1-3个月。ASCEND-7是目前唯一一个100%纳入有症状进展期脑转移和脑膜转移的前瞻性临床研究，也被评为2019年ESMO年度最重要的研究之一[6]。该研究结果显示塞瑞替尼对ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的疾病控制率高达66.7%，中位总生存期长达7.2个月，数据相当乐观。

因此在肺癌的诊疗过程中，我们应该尽早发现脑转移的存在，尤其是在患者未出现相关症状之前及时干预以改善患者的预后。 即使得了难治脑转移，也不要灰心，要积极的进行规范治疗，积极与主治医生沟通，必定会迎来曙光！

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参考文献
1. Freddie, Bray, Jacques, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018;68:394–42.
2. 中华医学会. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）[J]. 肿瘤研究与临床, 2020, 32（04）:217-249.
3. Batahar S A . Brain metastasis in lung cancer: Are there any predictive risk factors?[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38（15_suppl）:e21740-e21740.
4. Julio Sánchez de Cos, et al. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis Survival and prognostic factors. Lung Cancer. 2009; 63: 140-145.
5. Jean-Charles Soria, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer（ASCEND-4）: a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2017; 389（10072）: 917-929.
6. L.Q. Chow, et al. Results of the ASCEND-7 phase II study evaluating ALK inhibitor（ALKi） ceritinib in patients（pts） with ALK1 non-small cell lung cancer（NSCLC） metastatic to the brain. 2019 ESMO. Abstract: 1478O.