肺癌精准治疗药物有哪些选择？
2020年6月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌（NSCLC）指南2020年第6版。那么，新版指南中NSCLC精准治疗的药物选择有哪些？NSCLC治疗的进展情况如何？接下来，让我们盘点部分亮点研究，一探究竟。
以下是NCCN指南《2020.V6版》更新的要点（相较于V5版）：
靶向治疗
（一）指南建议检测的靶点1：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET
1、EGFR基因突变：
首选方案：奥希替尼（1类）；其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非替尼（1类）或达克替尼（1类）或厄洛替尼+雷莫芦单抗；一定条件下可用方案：厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。
2、ALK基因突变：
首选方案：阿来替尼（1类）；其他方案：布加替尼（1类）或色瑞替尼（1类）；一定条件下可用方案：克唑替尼（1类）。
3、ROS1基因重排：
首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；其他方案：色瑞替尼；
4、BRAF V600E 突变：
首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；其他方案：维莫非尼或达拉菲尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
5、NTRK 基因融合阳性：
首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
6、MET外显子14跳跃突变：
首选方案：卡马替尼；一定条件下可用方案：克唑替尼或初始的全身治疗方案。
7. RET重排：
首选方案：Selpercatinib；一定条件下可用方案：卡博替尼或凡德他尼（2B类）。
（二）2020年ASCO靶向新进展：
在今年的ASCO会议上，多项EGFR敏感突变相关研究数据公布。其中，III期NEJ02研究旨在评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感NSCLC患者的疗效，结果显示2，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善PFS。在真实世界研究中发现3，VEGF抑制剂联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼，PFS和DOR明显改善。目前，奥希替尼已获批用于敏感EGFR突变（19外显子缺失和L858R突变，占EGFR突变的80%）晚期NSCLC患者的一线治疗，或用于既往EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性患者。但是，奥希替尼用于不常见EGFR突变的疗效还不确定，因此有研究评估了奥希替尼用于非敏感EGFR突变患者的疗效，结果显示，L861Q突变和19外显子插入突变可以从奥希替尼治疗中获益更大4。此外，ADAURA研究、中国CTONG1104研究等EGFR辅助治疗研究也获得较好结果。
ALK阳性晚期NSCLC患者产生耐药的后续治疗一直是ALK-TKI的研究热点，布加替尼是第二代ALK-TKI，J-ALTA II期研究评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药，以及以往至少接受过两种ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期的NSCLC患者的疗效。结果显示5，布加替尼治疗的客观缓解率（ORR）为30%，中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月，中位无进展生存期（PFS）达到7.3个月，1年PFS率37%。在脑转移患者中，颅内ORR为25%，疾病控制率（DCR）为88%，颅内中位PFS未达到。另外，第三代ALK-TKI劳拉替尼已于2015年10月在法国上市，用于晚期、难治性ALK非小细胞肺癌患者（化疗和TKIs失败后）。在此次会议中，报告了劳拉替尼在2015年10月至2019年10月的研究数据，旨在探讨劳拉替尼在既往多线治疗后ALK/ROS-1阳性NSCLC的疗效。数据表明6，劳拉替尼可以作为以往多线治疗后ALK/ROS-1阳性NSCLC患者的治疗选择。
近年来，MET 14外显子跳跃突变成为众多肺癌医生关注的热点。对于MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC的治疗，克唑替尼是较早使用的靶向药物。今年ASCO大会还首次开设了MET专场，多项研究数据公布。VISION研究入组接受Tepotinib治疗的MET 14外显子跳跃突变的晚期 NSCLC 患者（大部分为预后较差的老年患者）。结果显示7，VISION研究中预定义的HRQoL分析支持 Tepotinib作为老年MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的一种有前景的治疗选择。另外，Tepotinib在经组织检测或液体检测的MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC（包括脑转移患者）中具有持久的临床活性和可控的毒性8。
对于RET重排患者，本次ASCO年会上公布的研究中，ARROW研究发现9，在80例先前接受过含铂化疗的NSCLC患者中，经pralsetinib治疗的ORR为61％。既往接受过含铂化疗的NSCLC患者，经selpercatinib治疗获得的ORR率为70%，在未经治NSCLC中患者，ORR率为90%，且经治患者中位治疗时间达到了20个月。此外，LOXO-292也是一款针对RET重排的TKI类药物，该药具有良好的通过血脑屏障的能力，LIBRETTO-001研究数据显示，入组时有中枢神经系统转移的患者颅内ORR率高达93%，中位反应持续时间为10.1个月。10。
免疫治疗
（一）指南推荐方案1
1. PD-L1 ≥1%
一线治疗选择：帕博利珠单抗（卡铂或顺铂）/培美曲塞/帕博利珠单抗（非鳞状）；卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗/阿替利珠单抗（非鳞状）；卡铂/（紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇）/帕博利珠单抗（鳞状）；卡铂/白蛋白结合型紫杉醇/阿替利珠单抗（非鳞状）；纳武利尤单抗/伊匹木单抗；纳武利尤单抗+伊匹木单抗+培美曲塞+（卡铂或顺铂）（非鳞状）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗+紫杉醇+卡铂（鳞状）。
2. PD-L1 ≥50%
一线治疗选择：阿替利珠单抗
（二）2020年ASCO免疫新进展：
目前，FDA已批准了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合2周期化疗的一线适应证。CheckMate-227以及CheckMate-9LA研究证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗NSCLC患者具有较好的疗效。该联合方案能够显著延缓患者的疾病进展或死亡，提高患者的生存获益。11-12
KEYNOTE-799研究，即帕博利珠单抗+含铂双药化疗和放疗作为不可切除的局部晚期III期NSCLC一线治疗的II期研究显示，联合治疗方案在局部晚期III期NSCLC的患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性未超出预期13。
CLASSICAL-Lung研究评估了pepinemab联合avelumab的疗效及安全性。结果显示14，该方案治疗晚期NSCLC患者耐受性良好，抗肿瘤活性增强，尤其是对于PD-L1表达呈阴性或低水平的患者。SPRING研究评估了晚期NSCLC患者采用avelumab+帕博西尼+阿昔替尼三药联合的疗效及安全性，结果显示15，在14例可评估的患者中，部分缓解（PR）率为28.6％。该三药联合方案对NSCLC患者具有抗肿瘤活性，包括既往使用过帕博利珠单抗治疗的患者。
另外，PD-L1单抗度伐利尤单抗与CTLA-4单抗tremelimumab也是研究火热的双免疫组合搭档。CCTG BR.34研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者一线使用双免疫联合或不联合4周期化疗。结果显示16，免疫联合化疗组的中位PFS显著优于免疫组，为7.7个月 vs 3.2个月。根据iRECIST评估，免疫+化疗组的ORR为27.7% vs 14.1%，RECIST v1.1评估的ORR为23.6% vs 14.1%。
此外，阿替利珠单抗+TIGIT抑制剂、尼达尼布+多西他赛、卡博替尼+阿替利珠单抗的联合方案均取得了较好的ORR和PFS获益，并且，“二代PD-1”M7824也有望惠及更多NSCLC患者。
参考文献：
1. NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2020.V6）.
2. 2020ASCO. abstract 9506.
3. 2020ASCO. abstract 9569.
4. 2020ASCO. abstract 9570.
5. 2020ASCO. abstract 9537.
6. 2020ASCO. abstract 9615.
7. 2020ASCO. abstract 9575.
8. 2020ASCO. abstract 9556.
9. 2020ASCO. abstract 9515.
10. 2020ASCO. abstract 9516.
11. 2020ASCO. abstract 9500.
12. 2020ASCO. abstract 9501.
13. 2020ASCO. abstract 9008.
14. 2020ASCO. abstract 3011.
15. 2020ASCO. abstract 9581.
16. 2020ASCO. abstract 9502.
