晚期非鳞NSCLC维持治疗哪种更好 培美曲塞单药？贝伐单药？还是二者联合？

靶向和免疫治疗作为新兴手段，已被广泛应用于非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，然而，化疗仍然是驱动基因阴性的晚期NSCLC患者重要的治疗方案。研究发现，NSCLC患者接受不超过6个周期以铂类为基础的一线化疗后，继续选择一种或多种药物进行维持治疗，可以提高患者生存期，这类维持治疗方案也在NCCN等多类指南中获得推荐。

 

在维持治疗中，培美曲塞、贝伐珠单抗均占有一席之地，PARAMOUNT研究证实培美曲塞维持治疗可延长患者无进展生存期（PFS）；ECOG4599研究发现，使用贝伐珠单抗维持治疗也可给患者带来临床获益；此外，临床中也常常见到将两者联合作为维持治疗的方案。

 

由此，一个重要的问题摆在广大病友面前，究竟怎么选才能使维持治疗获益最大化：培美曲塞单药？贝伐珠单抗单药？还是两者联合呢？我们可以通过下面的几个临床研究得出结论。

 

ECOG5508：维持治疗缺乏生存优势且毒性增加

 

ECOG5508将三种治疗模式平行比较，对三种方案的安全性及临床获益进行了对比分析。

 

研究方法：这是一项多中心的Ⅲ期临床研究，研究纳入了驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，入组患者接受4个周期的紫杉醇（200 mg/m2）、卡铂（AUC=6）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg）作为诱导治疗，在诱导治疗后，对患者病情进行评估，病情属于稳定、部分缓解或完全缓解的患者随机均等分别接受培美曲塞（500 mg/m2）、贝伐珠单抗（15 mg/kg）和同等剂量的两者联合治疗，该项研究主要对患者的总生存期（OS）、PFS、客观缓解（ORR）和安全性等指标进行评估。

 

疗效差异：PFS虽有不同，但未表现出OS差异

 

患者进行维持治疗后，前两年每3个月随访一次，2~5年后每6个月随访一次，OS定义为从维持治疗开始至患者死亡或末次随访时间，PFS定义为从维持治疗开始至病情进展或死亡。

 

首先了解一下全组分析结果，卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为30.3％，整个研究人群的OS为13.1个月。

 

研究者通过中位50.6个月的随访进行分析，培美曲塞组的中位PFS为5.1个月，贝伐珠单抗组为4.2个月，两者差异无统计学意义，联合用药组的中位PFS为7.5个月，联合用药组PFS优于单药组。在维持治疗阶段，培美曲塞组、贝伐珠单抗组和联合治疗组的ORR分别为18.7%、12.5%和21.2%。由此来看，联合用药疗效似乎优于单药治疗，但在之后的OS方面并未表现出明显优势。

 

培美曲塞组的中位OS为15.9个月，贝伐珠单抗组的中位OS为14.4个月，差异无统计学意义。联合治疗组的中位OS为16.4个月，与贝伐珠单抗组相比，差异同样无统计学意义。

 

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图片来源：参考文献1

 

安全性：联合用药不良事件发生率明显增加

 

本次研究中，培美曲塞、贝伐珠单抗和联合治疗组患者的中位维持治疗周期数分别为6周期、6周期和8周期。其中三组分别有18.3%、17%和21.7%的患者接受了超过12个周期的维持治疗。

 

在维持治疗阶段，对三组的不良事件发生率进行统计，培美曲塞、贝伐珠单抗和联合治疗组分别有38%、30%和51%的患者出现了3级及以上的不良反应。

 

相比与贝伐珠单抗组，培美曲塞组3~4级的贫血，疲劳，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，白细胞减少的发生率更高。与培美曲塞组相比，贝伐珠单抗组3~4级蛋白尿和高血压的发生率更高。与贝伐珠单抗单药治疗相比，联合用药的贫血，疲劳，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少和白细胞减少等不良事件的发生率较更高。本次研究中导致治疗终止的最常见原因是疾病发生进展。

 

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图片来源：参考文献1

 

COMPASS研究：进一步研究同样不支持联合维持治疗

 

虽然ECOG5508研究得出了较为明确的结论，但尚存一个问题，ECOG5508诱导治疗中无培美曲塞，这其中涉及了维持治疗的两个方向——原药维持治疗与换药维持治疗。为了更客观的分析联合用药是否可以为患者带来临床获益，基于ECOG5508研究，COMPASS研究改变了诱导治疗，对继续维持治疗进行了评估。

 

该项研究纳入了未经治疗的，驱动基因阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者，患者一线接受四个周期的卡铂（AUC=6）、培美曲塞（500mg/m2）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg）的诱导治疗，之后符合要求的患者随机均等分别接受培美曲塞联合贝伐珠单抗和贝伐珠单抗单药的治疗，直到患者疾病进展或产生不可接受的毒副作用。

 

研究结果：研究共纳入907例患者接受诱导治疗，其中599例进入维持治疗阶段，298例进行培美曲塞联合贝伐珠单抗治疗，301例接受贝伐珠单抗单药治疗。联合治疗的中位OS为23.3个月，单药治疗的中位OS位 19.6个月，不幸的是，并没有统计学差异，中位PFS分别为5.7 vs. 4.0个月。

 

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图片来源：参考文献2

 

安全性方面，最常见的不良反应仍是中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，白细胞减少症，高血压和食欲不振。数据与既往治疗方案中基本一致，不再过多赘述。

 

虽然在贝伐珠单抗的维持治疗中加入培美曲塞可延长总患者人群的OS和野生型EGFR患者的PFS。然而在此次研究中，仍未观察到主要终点OS有显著的统计学获益。

 

单药维持优于联合，贝伐珠单抗单药维持相对最优

 

通过上述的两项临床研究可以看到，虽然三种方案在PFS等方面有所差异，但三者在OS方面并未表现出统计学差异；在安全性方面，贝伐珠单抗安全性最优，培美曲塞安全性次之，而两者联合用药将导致毒性的增加。

 

此外，对于晚期NSCLC患者，脑转移是影响患者生存周期和质量的重要因素，综合之前的研究，贝伐珠单抗可改善该类患者的OS。

 

因此，对于晚期NSCLC患者的维持治疗，培美曲塞或贝伐珠单抗单药已经足够，联合用药并不会带来更多的临床获益，反而会使严重不良反应发生率增加。综合安全性、脑转移、价格等多方面因素，可以得出结论——单药维持治疗优于联合用药，在单药维持中，贝伐珠单抗单药治疗“性价比”更高。

 

参考文献：

1. Ramalingam SS, Dahlberg SE, Belani CP, et al. Pemetrexed, Bevacizumab, or the Combination As Maintenance Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 5508. J Clin Oncol. 2019;37（26）:2360-2367. doi:10.1200/JCO.19.01006

2. Seto T, et al.J Clin Oncol. 2020 Mar 10; 38（8）: 793-803