Cell：环状RNA再登顶刊，中山大学揭示线粒体circRNA可作为非酒精性脂肪肝炎治疗靶标

线粒体（mitochondrion），是细胞的“能量工厂”，线粒体发挥重要的细胞功能，通过氧化磷酸化（OXPHOS）调节能量供应，执行细胞死亡以及Ca离子和活性氧（ROS）的细胞内信号转导，线粒体在免疫代谢疾病中也起到了关键作用，

环状RNA（circRNA），是一类非编码RNA，其特征在于3'和5'末端通过反向剪接形成共价连接。circRNA长期以来一直被认为是mRNA剪接过程的副产物，没有特定功能。但近年来，人们在真菌、原生生物、植物、果蝇、小鼠以及人类细胞中发现了许多circRNA。越来越多的研究表明，circRNA并非mRNA剪接的副产物，而是在细胞中发挥重要作用的一类RNA分子。

线粒体拥有自己半自主的基因组，除了表达蛋白以外，线粒体基因组也转录非编码RNA，然而，由于缺乏特异性递送系统，线粒体中的非编码RNA的功能在很大程度上是未知的。

2020年9月14日，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成、许小丁及中山大学附属第三医院高志良作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊 Cell 在线发表题为：Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output 的研究论文。

该研究确定了一种线粒体特异性circRNA——SCAR，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中表达下调，向线粒体特异性递送SCAR，可降低线粒体活性氧（mROS）输出，减轻炎症，可作为NASH的治疗靶标。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移，NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。
研究团队通过对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝成纤维细胞的circRNA表达谱分析，发现线粒体circRNA占NASH成纤维细胞下调circRNA的相当一部分。

通过构建靶向线粒体的纳米颗粒，研究团队观察到位于线粒体中的circRNA——SCAR，抑制线粒体活性氧（mROS）输出和成纤维细胞活化。

由PGC-1&α;介导的circRNA SCAR与ATP5B结合，并通过阻断CypD-mPTP相互作用而关闭线粒体通透转运孔道（mPTP）。脂质超载通过内质网应激诱导的C/EBP-同源蛋白（CHOP）抑制PGC-1&α;。

动物体内实验表明，靶向circRNA SCAR可减轻高脂饮食引起的肝硬化和胰岛素抵抗。而在临床上，circRNA SCAR与脂肪变性到NASH的进展有关。

总的来说，该研究确定了一种线粒体circRNA——SCAR，可作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗靶标。