FLAURA研究中国队列最终OS结果公布 与FLAURA全球数据获益方向一致

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案，可显著延长患者的无进展生存期（PFS），但遗憾的是，不管是单药的IPASS、OPTIMAL、CONVINCE、Lux-Lung 7和ARCHER 1050研究，还是联合治疗模式的NEJ 009和NEJ 026研究，其总生存期（OS）一直没有得到显著的统计学获益。奥希替尼是口服第三代不可逆结合的EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变（19外显子缺失突变以及21外显子L858R点突变）和EGFR T790M耐药突变，是目前唯一被证实在PFS和OS均有显著获益的EGFR TKI，同时在合并CNS转移（中枢神经系统转移）的患者中也显示出很好的抗肿瘤活性。
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FLAURA研究（NCT02296125）[1]是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。FLAURA研究达到主要终点，PFS显著延长了8.7个月（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46），FDA也基于此结果批准其一线治疗适应症。

 

为了推进奥希替尼在中国落地，进一步开展了FLAURA中国队列研究，评估奥希替尼在中国人群中的疗效和安全性数据，以及与全球数据的一致性。所有患者按1:1随机接受奥希替尼80mg PO QD治疗（n=71）或标准EGFR-TKI治疗（厄洛替尼或吉非替尼，所有中国研究中心选择了吉非替尼250mg PO QD，n=65）。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括总生存期（OS）、客观反应率（ORR），缓解持续时间（DoR），安全性，患者报告结局（PROs）及中枢神经系统PFS（CNS PFS）；

 

值得注意的是：①在FLAURA中国队列研究中，标准EGFR-TKI治疗组患者经孤立评审中心确认疾病进展且明确有EGFR T790M突变的患者可交叉接受奥希替尼治疗。②中国队列的全分析集（FAS集）包括所有在中国大陆接受随机的患者，其中有19位中国患者在数据分析截止日期（DCO：2017.6.12）纳入全球患者中进行统一分析，剩余的患者在全球其他国家和地区入组结束后纳入。

 

FLAURA既往数据回顾

 

2017 ESMO：FLAURA研究公布主要研究终点，PFS延长8.7个月，有显著获益。

 

FLAURA研究达到主要研究终点，并成功问鼎新英格兰杂志，奥希替尼相比SoC的PFS分别为18.9个月和10.2个月[1]，HR=0.46（95% CI：0.37-0.57），疾病进展或死亡风险降低54%，P＜0.001。2018年4月FDA批准奥希替尼一线适应症。

 

2018 WCLC：FLAURA研究中国队列公布主要研究终点，PFS延长8个月，有显著获益。

 

FLAURA中国队列研究达到主要研究终点，奥希替尼相比SoC的PFS分别为17.8个月和9.8个月[1]，HR=0.56（95% CI：0.37-0.85），疾病进展或死亡风险降低44%，P=0.007，差异有显著的统计学意义。2019年9月，奥希替尼正式被NMPA批准在中国患者一线治疗的适应症。

 

2019 ESMO：FLAURA研究OS结果公布，奥希替尼成首个OS有显著统计学差异的EGFR-TKI，OS延长6.8个月。

 

2019年ESMO，FLAURA研究的OS最终分析结果出炉，奥希替尼和SoC的中位随访时间分别为35.8个月和27个月，共发生321例死亡事件，OS成熟度为58%[2]。根据序贯多重检验策略，FLAURA研究的检验策略为PFS→OS→CNS PFS，由于主要研究终点PFS有显著的统计学差异，FLAURA研究可以进行后续的OS分析。最终分析显示：奥希替尼和SoC的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）和31.8个月（95% CI 26.6个月-36.0个月）[2]，HR=0.80（95% CI 0.64-1.00），疾病死亡风险降低20.0%，P=0.046，有显著的临床价值。奥希替尼成为有史以来首个OS有显著统计学差异的EGFR-TKI。

 

基于上述结果，美国NCCN指南、欧洲ESMO指南和日本肺癌诊疗指南均推荐奥希替尼是一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的推荐方案， 2020年中国CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中也将其作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅰ级推荐方案（IA类证据）。

 

2020 ESMO：FLAURA中国队列研究OS结果公布，OS延长7.4个月，与全球FLAURA研究的OS获益一致

 

在中国队列OS结果中，奥希替尼和SoC的中位随访时间分别为31.0个月和24.9个月，OS成熟度分别为63%和68%。奥希替尼和SoC的中位OS分别为33.1个月（95% CI 26.0个月-35.9个月）和25.7个月（95% CI 19.6个月-32.8个月）[2]，HR=0.85（95% CI 0.56-1.29），疾病死亡风险降低15%，具有OS获益趋势，有显著的临床价值。

 

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值得注意的是，在FLAURA中国队列中，奥希替尼和标准EGFR-TKI治疗的中位OS数据均略短于FLAURA全球数据，可能是由于中国队列中纳入了更多PS评分更差的患者（中国队列和全球患者PS评分为1分的患者比例分别为85%和59%）；

 

奥希替尼和SoC的中位至第一次后续治疗的时间（TFST）分别为21.4个月（95% CI 18.8个月-27.4个月）和15.8个月（95% CI 11.9个月-20.0个月），HR=0.62（95% CI 0.42- 0.92），奥希替尼和SoC的中位至第二次后续治疗的时间（TSST）分别为29.6个月（95% CI 23.1个月-33.9个月）和22.1个月（95% CI 17.4个月-28.8个月），HR=0.79（95% CI 0.52- 1.18），第一次后续治疗（二线）如下图所示。

 

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奥希替尼安全性良好

 

中国队列使用奥希替尼的总体安全性与全球的数据基本一致。除了实验室指标相关的AE和疾病相关的AE比例更高外，无新的不良事件发生。奥希替尼组特别关注的重要不良事件比例更低，提示在中国人群中也有良好的药物耐受性。

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TAKE HOME MESSAGE

 

  • 在FLAURA中国队列中，奥希替尼相比标准EGFR-TKI在数值上有7.4个月的OS获益；

     

  • 奥希替尼和标准EGFR-TKI，3年后仍然接受一线治疗的患者比例分别为20%和8%，两者相差约3倍，与FLAURA全球研究数据一致；

     

  • 在FLAURA中国队列中，奥希替尼治疗TFST、TSST获益与FLAURA全球研究数据一致；

  • 中国队列使用奥希替尼的总体安全性与全球的数据基本一致，未报道新的不良事件。

 

结语

 

奥希替尼是首个OS有显著统计学差异的EGFR-TKI，终结了EGFR-TKIs只有PFS没有OS获益的尴尬历史。中国队列的OS结果提示：奥希替尼在中国患者中OS有数值上的获益，也希望奥希替尼能尽快纳入国家医保，进一步增加药物的可及性，造福更多的肺癌患者。

 

参考文献：

[1] S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125

[2] S.S. Ramalingam, et al, N Engl J Med. 2019 Nov 21. P:1-10