免疫有道 正确认识和应对免疫治疗罕见不良反应
免疫治疗是目前最前沿的肿瘤治疗方式。
近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物显著提升晚期肺癌患者的5年生存率，在肺癌治疗中炙手可热，成为肺癌治疗的主要手段之一。
虽然疗效确切，但免疫药物也带来了治疗相关不良反应。
免疫治疗罕见的不良反应有哪些？
肺癌免疫治疗相关不良反应是如何产生的？
面对免疫治疗的罕见不良反应，肺癌患者应该如何应对？
罕见不良反应治疗缓解后，患者能否重新使用免疫治疗？
为更好的助益肺癌患者群体，中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授为广大肺癌患者答疑解惑，并提供专业的指导意见，帮助患者更好的应对免疫治疗罕见不良反应。
01什么是免疫治疗的相关不良反应，它是怎么产生的？
蔡教授：免疫治疗不同于传统化疗与靶向治疗。
化疗和靶向治疗针对的是肿瘤细胞本身。我们可以将化疗理解为“原子弹”，靶向治疗理解为“爱国者导弹”，“爱国者导弹”目标性强，只要细胞携带了“靶点”，“爱国者导弹”就会根据特定靶点定向制导，攻击肿瘤细胞，相比之下它对正常周围组织的损伤可能会比“原子弹”少。化疗更像是“原子弹”的杀伤模式，把好人和坏人都杀掉。
免疫治疗是通过激活自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。可以把它形象的比作廉政公署（ICAC），免疫治疗不会直接攻击肿瘤细胞，但它会让体内的“警察”恢复活力，让“警察”去抓肿瘤细胞。当然，警察的功能太强大了也可能会抓好人，也可能攻击正常器官，可能攻击甲状腺出现免疫性的甲状腺功能减退（甲减）、甲状腺功能亢进（甲亢），免疫性肺炎、免疫性心肌炎。
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免疫治疗的不良反应一般是在什么时候开始出现的？免疫治疗相关不良反应容易缓解吗？
蔡教授：免疫治疗相关的不良反应可以出现在治疗后的任何一个时间，甚至在停药以后也可能出现。
结合大数据可知，出现不良反应的中位时间：
皮肤不良反应一般出现得较早；
胃肠道的不良反应一般在两个月左右出现；
肝脏的不良反应一般在两个半月左右出现；
肺脏的不良反应一般在三个月左右出现；
内分泌不良反应的发生时间可能会更晚，如治疗半年以上；
肾脏的不良反应大概在四到五个月左右出现。
不良反应在不同部位、不同种族发生率有差异：
不同部位不良反应发生率也并不一样，比如皮肤的不良反应发生率可能很高，可达1/3，也可能出现比较严重的皮肤不良反应，但是皮肤不良反应在处理好转以后，多可继续使用免疫治疗药物。
消化道不良反应一般以腹泻为主，欧美白种人群发生率较高，亚洲人群发生率较低。
肺部不良反应的人群差异则刚好相反，亚洲人群发生率较高，欧美人群发生率较低。
所以在人种的区分上，各种不良反应会有细微的差别，这也解释了为什么在中国需要进行更多的临床研究，目的是验证在我国人群的安全性数据。
03免疫治疗有哪些少见的或者罕见的不良反应？能否分享您经历的具体病例和应对措施？
蔡教授：刚才提到的是常见的不良反应，比如甲亢、甲减、肺炎、肝损伤、腹泻，还有皮肤的不良反应。
罕见的不良反应主要有以下几种类型：
神经系统毒性，比如国外报道过一例“帕金森样”震颤；
眼睛方面的不良反应，比如日本报道的用药后出现角膜溃疡和葡萄膜炎；
免疫治疗导致心肌炎等不良反应的发生率较低，在0.27%左右；
垂体肾上腺功能轴的改变，比如垂体功能下降、垂体炎。
免疫治疗少见的不良反应还包括肾炎。
随着免疫治疗的普及与多癌种广泛应用、使用人群的增加，很多罕见的不良反应可能变为少见、甚至常见的不良反应，这也取决于大家临床使用的经验。
对于临床医生，无论是少见或常见的不良反应，都应敏感地在早期捕获到不良反应的症状，进行识别，这里也需要患者与家属的配合。
病例分享
患者免疫治疗后出现凹陷性水肿，眼部、脚踝等部位水肿得很厉害，就诊后按照普通的治疗方式给患者补钠，效果并不好，血钠也不见上升。
后来我们给患者查了垂体功能，发现体内皮质醇降低，几乎测不出来，接近于0。查明原因后，针对性给患者使用氢化可的松后，患者很快就恢复了。
因此面对少见的不良反应，临床医生还是要非常的重视。
04患者出现少见或者罕见的不良反应该如何治疗和应对？
蔡教授：面对不同类型的少见或罕见不良反应，有不同的应对策略。
① 免疫治疗肾脏不良反应的应对策略
出现免疫相关肾脏不良反应的患者一般会出现少尿、四肢脚踝水肿、尿蛋白增加等症状，应及时就诊或汇报给主管医生。
患者需要进行相关检查，比如肌酐、尿蛋白定量、肾脏及泌尿系的超声检查等。若考虑为免疫性肾炎，部分患者诊断较困难，还需进行肾脏穿刺。
② 免疫治疗神经系统不良反应的应对策略
神经系统不良反应的患者可能出现肌肉无力、麻木、不自主抖动、行走不稳定、头痛、尿失禁、肢体功能障碍、言语功能障碍，甚至昏迷。
患者若出现上述症状一定要早期就诊，在排除脑转移与神经系统转移的情况下，医生要考虑是免疫相关不良反应，再进行如激素治疗等处理。
③ 免疫治疗心血管系统不良反应的应对策略
心脏不良反应发生率虽然很低，但死亡率非常高，国外文献报道死亡率接近50%。所以当患者出现胸闷、气促、呼吸困难或感到乏力时需要引起警惕。
眼睛睁不开也有可能是心肌炎的早期表现，因为眼肌、心肌与骨骼肌是一套肌肉系统，眼肌较敏感，所以可能是心肌炎的早期症状。
我们处理的几例发生心肌炎的患者，早期症状也是眼睛睁不开。所以当患者出现眼睛睁不开时，除了考虑常规的不良反应如乏力、甲状腺功能减退以外，还要考虑是否可能为心肌炎的早期表现。
如果出现这些症状，要马上跟医务人员报告并进行相关检查，如心肌酶谱，特别是肌钙蛋白等，还有心电图、心脏彩超、磁共振等检查，甚至病人需要进行心肌或骨骼肌的活检，帮助判断是不是免疫性心肌炎。
④ 免疫治疗关节部位不良反应的应对策略
患者若出现关节炎疼痛等表现，首先需要考虑治疗方案中是否含有化疗等其他药物，需要鉴别不良反应是免疫治疗引起的，还是化疗等其他治疗药物引起的。
当判断为免疫治疗相关的关节痛、关节炎时，一般患者每天可进行适度活动，以每次30分钟为宜，活动不要太剧烈，这样可以改善体力和睡眠，减少疼痛。运动可以选择太极、瑜伽或游泳等有氧运动，活动前应注意热身和拉伸，保护好关节。关节不适时，要及时报告医生并就诊。
临床上，关节炎可能最初仅为关节疼痛肿胀，最终可能演变成行走困难，这需要引起大家注意。
出现不良反应时，无论多么细微或者是看起来没有意义的变化，都有可能是免疫治疗相关不良反应。
临床中遇到的很多免疫相关不良反应，开始表现为非常不典型或隐秘性的症状，个人认为出现这些症状时要及时跟医护人员汇报，专业人士的判断非常重要。
及时的处理，不但有助于改善免疫相关不良反应，也有助于免疫治疗的继续，提高依从性与耐受性，这也是我们临床上的经验。
05少见或者罕见的不良反应缓解后，是否可以再次使用免疫治疗，再次使用免疫治疗是否有安全性方面的考虑？
蔡教授：在中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫不良反应论坛中，我们曾探讨过该问题。
对于皮肤、甲状腺等不良反应，我们称之为“非致命性的不良反应”。我们在临床中遇到过，患者出现了皮肤不良反应，处理后可以继续进行免疫治疗，尤其是明确可以从单药免疫治疗中获益的人群，比如dMMR（错配修复缺陷）、MSI-H（高度微卫星不稳定）或者肿瘤组织中PD-L1高表达的患者。
但若患者出现了心肌炎、肺炎、肝损伤等较严重的不良反应，尤其对于免疫性心肌炎患者，出现三级及以上的不良反应，再次挑战免疫治疗应该非常慎重。
因为从临床数据看，该部分患者再次挑战，有46%的患者仍会出现较严重的不良反应，并且可能是致命性的。如果患者没有明确从免疫治疗获益，对于发生致命性不良反应的患者，建议谨慎使用免疫治疗。
我们治疗过一位患者，明确可以从PD-1单抗中获益，但患者出现了3级免疫性肺炎，经过治疗将肺炎从3级降至1级。因为没有更好的药物，患者强烈要求使用免疫治疗。针对该患者，我们将患者免疫治疗的剂量降低至100毫克，用药周期拉长，并给患者口服低剂量的地塞米松，使患者处于免疫系统不要过度激活的状态。
当然这都是一些个体化经验，患者需要和医生进行详细沟通，因为如果再次出现严重不良反应，有可能是致命性的。
专家寄语
总体来看，免疫治疗不良反应是可控的，而且与传统化疗相比，3-4级不良反应发生率降低了很多。
但因目前免疫治疗药物还比较新，很多医护人员对这一治疗方式还不熟悉，在关注的同时也存在一定的恐惧。
应该认识到：
第一，免疫治疗不良反应多数是可控的。
第二，大部分不良反应经专科医生的处理都是可以及时纠正的，很少出现致命性不良反应。
第三，识别高危病人比处理不良反应更重要，即一级预防可能比二级预防、三级预防更重要。
根据大数据以及临床经验，一些患者，比如本身存在慢性阻塞性肺疾病（COPD），本身接受过肺部放疗，自身心肺功能非常差，高龄，功能状态（PS）评分在3分以上，必须使用呼吸机等这部分患者，可能并不适合免疫治疗。
对于这部分患者，在临床上，特别是在没有明确患者可能从免疫治疗获益的情况下，应避免盲目地尝试免疫治疗，因为这有可能并没有增加疗效，反而给患者带来毒性。
从我的角度来看，免疫治疗并非雪中送炭的药。与各位癌友圈的朋友熟知的靶向药不同，靶向药适合靶点时可能有起死回生的效果。
但免疫治疗不是如此，在免疫功能好时起效可能会更好，当免疫功能瘫痪或崩溃时，这时候很难起到起死回生的作用。
所以我个人认为免疫治疗更像是锦上添花，在病人免疫状况越好时使用，疗效会越好，毒副反应会越低。
比如在肺癌免疫治疗中，可以发现一线免疫治疗比二线、三线的效果要好，新辅助免疫治疗效果也非常好，在做手术之前进行免疫治疗，病人可能会带来更多的获益。
目前我们中心的丁培荣教授课题组已经在开展家族性肠息肉病癌前病变的病人，使用免疫治疗能否预防癌症发生的相关研究。广州医科大学附属第一医院梁文华教授课题组也在开展针对手术难以切除的多发肺结节病人使用PD-1单抗预防肺癌的研究。
大家意识到，免疫状况越好的情况下，免疫治疗可能效果更佳。就算我们做不到雪中送炭、起死回生，但起码不能把免疫治疗变成落井下石的药。这也是对患者包括家属的意见建议。
