之540 胎儿生长受限对围产儿结局及远期健康的影响
作者姓名：隽娟，杨慧霞
作者单位：北京大学第一医院妇产科
基金项目：科技基础资源调查专项基金（2019FY101005）；北大医学青年科技创新培育基金（BMU2020PYB004）
摘要：胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）易造成胎儿窘迫、新生儿窒息等不良围产儿结局的发生，还会影响成年期多种慢性非传染性疾病的发生发展，对围产儿和远期健康均构成严重威胁。应加强对胎儿生长发育的监测，重视生命早期保健，对于全生命周期健康具有深远的影响。
关键词：胎儿生长受限；围产儿结局；远期健康
胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是妊娠期常见并发症之一，严重危害胎儿宫内生长发育，易造成胎儿窘迫、新生儿窒息等不良围产儿结局的发生，使围产儿患病和死亡的风险显著增加，是导致围产儿死亡的第二原因，仅次于早产；同时还会影响成年期多种慢性非传染性疾病的发生发展，对围产儿和远期健康均构成严重威胁［1-2］。我国FGR的发病率约为8.77%，早产儿伴FGR的发病率远高于足月儿（16.43% vs. 7.87%）［3］。
遗传因素、母亲因素、胎儿因素和胎盘脐带因素等都会导致FGR的发生，包括孕期宫内营养不良、子宫胎盘灌注不良、妊娠合并症及并发症（妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病、贫血、甲状腺功能亢进等）、胎儿染色体异常、胎儿基因异常、胎盘及脐带异常（前置胎盘、脐带扭转等）、羊水异常、宫内感染等［4］。早在20世纪80年代末期，英国著名学者David Barker教授的系列研究提示胎儿宫内生长发育状况与成年疾病的发生存在显著的关联，例如Barker等［5］对英国9921例10岁儿童和3259例成年人的研究发现，成人期收缩压与出生体重成反比，提示宫内环境会影响成年期的血压；对英国5718例出生于1911—1930年和825例出生于1920—1930年的男性研究发现，低出生体重与成年期肺功能障碍和因慢性阻塞性呼吸道疾病死亡相关，不良宫内环境会影响胎儿的生长以及呼吸系统的发育［6］。根据相关研究成果［5-10］，Barker等首次提出了“成人疾病的胎儿起源”假说（fetalorigins of adult hypothesis）［11］。此后，随着研究的深入［12-13］，该假说逐步发展成为“健康与疾病的发育起源”理论（developmental origins of health and disease，DOHaD）［14-16］，强调了早期生活环境对远期健康和疾病风险的长期影响，该理论引入我国后也得到迅速推广［2，17］。不良宫内环境会导致FGR，不仅会影响胎儿重要器官的形成和发育，对胎儿造成不良影响，而且还会影响新生儿的出生体重和出生后的生长发育，进而使成年期糖耐量受损、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、心血管疾病、呼吸系统疾病等一系列慢性非传染性疾病的发生风险显著增加。
1 胎儿生长受限对围产儿结局的影响
FGR时胎儿长期处于不良宫内环境和慢性缺氧状态，影响宫内正常生长发育，易导致胎儿窘迫、新生儿窒息、神经系统疾病（颅内出血、脑室周围白质损伤、缺氧缺血性脑病）、新生儿代谢异常（新生儿低血糖）、循环系统疾病（红细胞增多症、弥散性血管内凝血）、消化系统疾病（消化道出血、坏死性小肠结肠炎）、呼吸系统疾病（胎粪吸入、呼吸窘迫综合征、呼吸暂停、支气管肺发育不良、持续性肺动脉高压、肺出血）、早产儿视网膜病变、先天性心脏病、先天性畸形等围产儿不良结局的发生风险显著增加，围产期死亡率显著升高［2，18-22］。
Pels等［18］对25项研究共2895例妊娠32周前诊断FGR的系统综述报道，其中胎死宫内和新生儿死亡分别为355例（12%）和192例（6.6%）；活产新生儿中，呼吸窘迫综合征（34%）、败血症（30%）和早产儿视网膜病变（13%）最为常见；在接受神经发育评估的476例儿童中，58例（12%）存在认知障碍和（或）脑瘫。FGR是导致胎儿神经系统发育异常的高危因素，特别是FGR早产儿，其神经系统和智力发育相对落后，认知功能障碍风险增加。如果胎儿在神经系统发育的关键时期受到宫内不良环境的影响，会阻碍神经元的增殖和神经轴突的延伸，导致胎儿的脑细胞数量、体积和细胞之间的连接受到严重影响。FGR胎儿的脑细胞对缺氧的耐受性降低，细胞凋亡增加，脑细胞数量、体积以及脑容积减少，脑组织的正常结构也会发生改变，从而影响胎儿神经系统的正常发育［23］。
此外，FGR患儿易出现新生儿低血糖的现象，由于FGR患儿常伴有糖原储备减少、糖异生减少、儿茶酚胺和胰高血糖素水平降低、胰岛素敏感性增加等，故FGR新生儿低血糖的发生率相应增加［24］。宫内长期慢性缺氧还会刺激骨髓导致FGR患儿促红细胞生成素水平升高，红细胞代偿性合成增加，进而易发生红细胞增多症。同时，胎盘功能不全和慢性缺氧还会导致血小板、中性粒细胞、白细胞的减少，由于免疫功能的下降，FGR新生儿的感染风险也显著增加。宫内生长环境不良时，胎儿血液会优先分配至大脑和心脏等重要器官，导致FGR胎儿肠道灌注减少，循环系统调节性T细胞数量和功能降低，影响新生儿坏死性小肠结肠炎等疾病的发生［25-26］。
肾脏的早期发育同样受宫内环境的影响，目前多项研究均显示FGR胎儿肾脏生长速度降低、肾单位和肾小球数量减少、肾脏体积减少、肾脏结构发育和功能异常、同时还存在肾脏血流异常、肾脏细胞凋亡增加等现象，增加了出生后肾脏疾病的发生风险［27］。此外，宫内长期缺氧环境还会导致肾小管的损伤，Kamianowska等［28］对126例足月新生儿（其中38例FGR，88例正常对照）的研究显示，FGR新生儿尿液中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）水平和NGAL与肌酐（urinary creatinine）的比值（NGAL/Cr）显著高于对照组，提示FGR新生儿可能存在肾小管损伤。胎儿肾脏血管化指数是胎儿出生后肾脏功能的重要因素，Tsai等［29］采用定量三维多普勒超声对50例FGR胎儿和209例对照的评估发现，FGR胎儿的肾脏血管化指数、血流指数和血管化血流指数均显著小于对照组。
宫内慢性缺血缺氧会导致FGR胎儿支气管肺生长发育受限，增加FGR围产儿肺部疾病的发生风险，包括支气管肺发育不良、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征等［30］。FGR患儿慢性肺部疾病的发生率、死亡率以及对呼吸支持的需要显著高于正常新生儿［31］。
不良宫内环境也会影响心脏和血管的发育，胎儿通过心血管重塑以适应不良的宫内环境，导致心肌和血管壁结构异常、动脉血管壁增厚、心肌细胞重构、心脏形态学改变、心脏功能受损等［32-35］。胎儿心血管重塑导致的改变在出生后持续存在，Skilton等［36］对25例足月FGR新生儿和25例对照的研究报道，FGR新生儿的最大主动脉壁厚度显著高于对照组。此后，Koklu等［37］同样发现FGR新生儿腹主动脉内膜中层厚度显著高于对照组。Fouzas等［38］对30例FGR和30例对照出生第2天和第5天多普勒超声心动图监测结果显示，FGR新生儿较对照组相比，表现出室间隔肥厚、左心室扩张等心脏形态的改变。
因此，加强FGR宫内、产时和新生儿的密切监测至关重要［39］。
2 胎儿生长受限对远期健康的影响
FGR不仅会对围产儿结局产生诸多不良影响，而且还会导致成年期罹患代谢性疾病（肥胖、2型糖尿病、代谢综合征），心血管疾病（高血压、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、冠心病），泌尿系统疾病（肾脏疾病），呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺病），神经系统疾病等的风险显著增加［20，40-44］。
2.1 代谢性疾病 FGR患儿青春期和成年期发生肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等的风险显著增加，其原因主要是FGR胎儿宫内环境不良和营养供给不足时，为了生存和适应有限的营养供给，胎儿在生理和代谢方面均发生一系列适应性改变，生长发育减缓、代谢率降低、胰岛素分泌减少等，这些适应性变化会持续存在并长期影响机体的功能和代谢，出生后，一旦环境好转、营养状况相对充足，新生儿的追赶生长会造成脂肪堆积、胰岛素抵抗等，进而导致许多慢性非传染性疾病的发生［14-16，45］，尤其是对于那些出生体重较小而出生后快速追赶生长、体重增长过快的FGR患儿，其远期代谢性疾病的发生风险更高［46-47］。Ong等［48］对848例足月儿的前瞻性队列研究显示，出生时体重和身长较小的新生儿在0～2岁期间出现追赶性增长，其5岁时的体重、身高和体重指数均显著高于对照组。Crume等［49］对美国42例FGR患儿和464例对照组的回顾性队列研究报道，FGR患儿出生后表现为追赶性增长，其腰围（67.0 cm vs. 65.3 cm，P=0.03）、胰岛素水平（15.2 mU/L vs. 11.0 mU/L，P=0.0002）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）（2.8 vs. 2.3，P=0.03）均显著高于对照组，且脂联素水平（9.0 mg/L vs. 12.0 mg/L，P=0.003）显著降低。
2.2 心血管疾病 FGR除了导致胎儿心血管重塑，其影响在出生后持续存在，还会使儿童及成年期的心脏形态和动脉内膜中层厚度等发生改变，进而导致远期心血管疾病的发病和死亡风险增加。多项研究显示，FGR儿童的心脏形态较正常对照有所改变，表现为球形心脏、心房扩张、心肌壁增厚，且动脉内膜中层厚度增加，提示FGR诱导心脏和血管发生原发性改变，是远期高血压和心血管疾病易感性增加的重要原因［50-52］。
2.3 神经系统疾病 FGR对神经系统和智力发育的影响持续存在，会导致远期语言障碍、注意力不集中、认知障碍、学习障碍、记忆能力差、运动能力差、社会适应能力低下、智力发育落后甚至脑瘫等一系列后遗症［53-54］。Chen等［55］对1559例胎儿生长受限学龄期儿童和1630例对照组的荟萃分析研究发现，胎儿生长受限患儿的认知评分显著低于对照组（SMD=-0.38，95%CI -0.51～-0.25，P＜0.00001），两组的行为能力评分也具有显著性差异（SMD=0.31，95%CI 0.13～0.48，P=0.001），但两组的IQ评分和注意力缺陷/多动障碍未见差异（P＞0.05），提示胎儿生长受限与学龄期儿童的认知障碍相关，但由于行为能力障碍和注意力缺陷/多动障碍的研究数量和样本量均较小，有待于进一步探讨FGR对其影响。Pels等［56］对荷兰74例FGR早产儿神经发育随访研究结果表明，5岁时IQ异常率和运动障碍发生率较高。Rogne等［57］的队列研究显示，FGR儿童5岁（103.5 vs. 112.5，P＜0.05）和9岁（96.2 vs. 107.5，P＜0.05）的智商水平显著低于对照组，此外，15岁时的丘脑（17.4 cm vs. 18.6 cm，P＜0.01）和小脑（21.5 cm vs. 24.3 cm，P＜0.01）白质容积也显著降低。Korzeniewski等［58］对889例28周前出生的新生儿的队列研究报道，FGR越严重，10岁时的认知、学习和行为能力越差，且FGR患儿更易出现社交障碍、自闭症、恐惧症、强迫症和社会适应能力下降等症状。
综上所述，生命早期保健对于预防围产儿不良结局和远期慢性非传染性疾病至关重要，对于全生命周期健康具有深远的影响。因此，应加强对胎儿生长发育的监测，重视孕期保健，预防可能导致FGR的高危因素，对FGR早筛查、早诊断、早治疗，进一步改善FGR围产儿结局和远期健康。
