主任提问：化疗对女性生殖系统的影响有哪些？90% 的医生答不全

女性生殖功能包括两大部分，一个是生成卵子，另一个就是分泌女性激素。全身化疗对卵巢功能的影响主要体现在卵泡数量减少和黄体功能丧失。化疗对卵巢的破坏程度与卵泡的结构破坏呈正比。

化疗导致闭经的发生发展规律是：女性化疗时的年龄与发生闭经的时间成反比。40 岁以下的女性发病时间为 6～16 个月，而 40 岁以上的女性则为 2～4 个月。

研究者对化疗后的女性进行 1 年以上的观察，发现在 1 年内持续来月经的女性出现长期闭经的可能性大，即卵巢功能的丧失是逐渐形成的。且小于 40 岁的女性中，有 56% 在 15 个月内恢复月经，而 40 岁以上女性中仅 1% 有暂时的可逆性闭经。

化疗药物对生殖功能的影响

烷化剂

最易引起卵巢功能失调。其毒性损伤并不仅作用于分裂增殖期细胞，也可作用于未发育的卵母细胞或原始卵泡中的前颗粒细胞。

环磷酰胺进入体内后通过肝脏酶的激活成为活性环磷酰胺才发挥作用。有文献报道，将人类卵巢颗粒细胞和活性环磷酰胺在体外进行混合培养，发现孕激素产生明显减少，提示颗粒细胞被破坏后一方面造成性激素分泌减少，另一方面影响卵母细胞的发育和分裂。

抗代谢药

抗代谢药常作用于分化增殖期细胞，而卵巢中大量原始卵泡细胞处于静止期，故很少引起卵巢毒性。

抗肿瘤抗生素

用含有阿霉素的化疗方案治疗绝经前乳腺癌患者，其中 50%-75% 会出现药物诱导的闭经，而更生霉素对卵巢则无明显毒性作用。

植物碱类

有报道用长春碱治疗霍奇金淋巴瘤时，部分患者产生闭经。

VP16

属于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，可致 DNA 链断裂，染色体畸变，目前认为其对卵巢有毒性损害。具有潜在的卵巢毒性，但主要是对于年龄较大者而对年轻患者的影响较小。

铂类

顺铂也具有较强毒性，它通过细胞膜后氯离子被水分子取代，带阳性电荷，然后与 DNA 上的碱基结合，形成链间和链内交联, 破坏 DNA 的功能，使 DNA 不能复制，亦可损伤细胞膜，使膜上隐蔽的表面抗原暴露, 刺激抗体的免疫机制而发挥细胞毒作用。

联合化疗

随着化疗的进展，联合化疗比单一化疗使用更为广泛，然而联合化疗对卵巢的损伤作用也将比单一化疗更为明显。

早期研究表明 MOPP（卡莫司汀+长春新碱+丙卡巴肼+泼尼松）方案治疗霍奇金淋巴瘤，大约有 50% 的患者出现闭经。有报道 ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪方案）对卵巢的毒性比 MOPP 方案小得多。

Horning 等用 VBM（长春碱+博来霉素+甲氨蝶呤）方案治疗早期霍奇金淋巴瘤，15 例女性患者全部继续行经，因而认为 VBM 方案可用于治疗年轻的霍奇金淋巴瘤患者。

以铂类为主的联合化疗已广泛用于治疗卵巢癌。而不同的化疗方案对卵巢的毒性作用也不同。Sutton 等报道用 FAC（5Fu+阿霉素+环磷酰胺）方案治疗 227 例乳腺癌患者，其中 59 例患者化疗后继续行经，32 例表现为短暂闭经，只有 9 例患者出现持久性闭经。单独 CMF 方案化疗并不会引起卵巢功能衰竭。

综上所述，化疗对卵巢的毒性作用除了与化疗药物的类型、剂量有关外，化疗时患者的年龄也很重要, 通常较年轻的患者在发生闭经之前，对大剂量的药物有调节和平衡作用，所以当停止治疗后有希望恢复月经。

女性生殖功能受损的临床表现

骨质疏松

接受化疗的妇女出现骨质疏松的风险增加，原因可能是化疗导致卵巢功能不全出现绝经期提前, 钙与维生素 D 的摄入不足及癌症本身的作用。某些癌症，例如乳腺癌会直接增加破骨细胞活性导致患骨质疏松风险增加。

性功能障碍

在化疗患者中，发生性功能障碍者比较多，乳腺癌患者可达 60%。这些变化可能与化疗有关, 还可能与手术介入和放疗有关。还有可能是乳腺癌患者由于治疗导致外形变化而发生性功能障碍。

血管舒缩不稳定

血管舒缩不稳定的表现为一过性颜面潮红，而且还伴有盗汗及夜晚惊醒。这些症状在停经前 1～2 年开始出现，持续 0.5～5.0 年或更长时间。还伴有焦虑、心悸、大量出汗及皮肤出现红色斑点。

乳腺癌患者出现以上症状的原因可能是由于手术或化疗导致雌激素突然急骤丢失、采用他莫昔芬或其他治疗，激素替代治疗突然停止或自然停经造成的。

生殖功能减低，不孕不育率增加

化疗会严重损害卵巢卵泡的储存。组织学研究发现，化疗导致有明显的原始卵泡丢失的卵巢萎缩。

化疗所致女性生殖功能损害的预防

促性腺激素释放激素激动剂的应用

促性腺激素释放激素是一种人工合成的促性腺激素释放激素，具有较强的性腺抑制作用。

大量研究表明，化疗药物的细胞毒性主要攻击有丝分裂活跃的细胞，促性腺激素释放激素激动剂引起的低促性腺激素状态使卵巢处于青春期前状态使卵巢中卵泡尽可能多地处于对化疗药物低敏感的状态是其应用于化疗中保护卵巢功能最主要的机制。

卵巢移植卵巢移植

该方法尚未大规模使用，较多的研究还处于临床前期和小范围试用阶段。

卵巢组织冻存和移植卵巢组织冻存

该方法目的是保存卵巢的内分泌和排卵功能, 该技术尤其适用于青春期前的女性恶性肿瘤患者。

胚胎冻存和卵母细胞冻存

胚胎冻存是异体移植的一种方法，适用于有配偶或者愿意接受志愿者精子捐献的育龄妇女。

化疗所致生殖功能损害的处理

如何判断损伤血激素水平 FSH、LH、E2 或月经情况？

停经半年定为闭经，闭经之后也可能恢复, 因此要查激素水平以判断是否为真正的闭经。停经一年定义为绝经，也要查激素水平予以确认。如果 FSH、LH 很高就可以认为是真正绝经，恢复可能性小

如何处理？

生育目的: 为维持子宫功能应该补充激素，如果卵巢功能无法恢复可以考虑借卵。

生理功能维持：为了预防低雌激素带来的一系列危害: 骨质疏松、脂代谢异常、心血管疾病等，在病情允许情况下，可予补充雌激素。