蒋雪梅教授 DAA治疗获得SVR后 HCV相关肝癌发生风险预测

尽管已经根除HCV，慢性HCV感染患者仍然有发生肝细胞癌（HCC）的残余风险，特别是治疗前已经发生进展期肝纤维化患者的HCC风险更高。目前对于患者应用直接抗病毒药物（DAA）治疗获得持续病毒学应答（SVR）后发生HCC的风险因素和评分，仍然有待确定。在本届EASL年会上，法国Nathalie Ganne-Carrié等报告了ANRS C022 HEPATHER队列的一项研究（大会摘要号：AS154），对慢性HCV感染患者应用DAA治疗获得SVR12后的HCC预测因素进行分析，建立HCC风险预测评分模型，并且对该模型和之前已发表评分模型的预测性能进行比较。本刊特邀山东大学附属济南市传染病医院蒋雪梅教授对该项研究进行了点评。

研究概述

在ANRS CO22HEPATHER队列纳入的12,324例HBsAg阴性的慢性HCV感染患者中，选择未进行肝移植，无HCC，数据完整，应用DAA治疗后获得SVR12的患者，通过Cox多因素分析，建立HCC预测模型。在所有纳入的患者中，特别是在肝硬化患者中，对建立的HCC预测模型进行验证，对HCC校准、鉴别和预测风险分级的性能进行评估，并且与最新发表的其他风险评分的估算性能进行比较，主要终点为综合时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（i-AUC）。

结果，在随访中数2.23（四分位数间距：1.16-3.28，最大值：6.12）年期间，在所选择的7752例患者中，220例患者（194例为肝硬化患者）发生HCC。与HCC发生风险有关的8个孤立变量包括：男性（HR：1.79，95% CI：1.27-2.53）、获得SVR时的年龄> 64岁（HR：2.45，95% CI：1.46-4.12）、进展期肝纤维化（F3，HR：5.27，95% CI：1.91-14.57；F4，HR：9.86，95% CI：3.94-24.69）、基因3型HCV感染（HR：1.79，95% CI：1.23-2.60）、食管静脉曲张（HR：2.79，95% CI：2.01-3.87）、基线血清甲胎蛋白（AFP）水平> 5.5 ng/ml（HR：1.36，95% CI：1.02-1.80）、治疗结束时的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板比值指数（APRI）> 2（HR：1.91，95% CI：1.29-2.82）和曾经应用基于干扰素的方案治疗，无论是否联合应用利巴韦林（HR：1.71，95% CI：1.20-2.44）。

应用这些变量建立HCC风险评分，可以将患者分为风险水平不同的3个组：高风险组（n = 144，评分 ≥19/28）、中风险组（n = 1677）和低风险组（n = 5931，评分< 11 /28），3组患者1年和3年时的HCC发生率分别为7.08%和18.00%、3.00%和8.34%以及0.37%和1.13%（见图1）。

图1、根据HCC风险评分区分出高、中、低风险组

在所有选择的患者中，该评分用于预测HCC的性能优于已发表的评分模型，该评分用于预测HCC发生风险的i-AUC为0.76（见图2），相比之下，其他模型用于预测HCC发生风险的i-AUC为0.53-0.72。在肝硬化患者（n = 2836）中，除肝纤维化之外，选择其他7个孤立预测因素，建立一个总分为14分的风险评分，用于预测HCC发生风险的i-AUC为0.74（见图2），相比之下，其他模型用于预测HCC发生风险的i-AUC为0.49 - 0.67。

图2、该风险预测模型对所有患者、肝硬化人群的HCC发生风险预测的i-AUC值

在应用DAA治疗获得SVR12的慢性HCV感染患者中，HEPATHER队列HCC评分具有良好的短期预测性能，可以确定低风险患者（n = 5931，占所有患者的76.5%），这些患者的3年HCC发生率<1.5%。

专家点评

来自法国的该项研究主要是探讨慢性HCV感染患者应用DAA治疗获得SVR12后HCC发生风险的预测。

目前，应用DAA治疗慢性HCV感染患者非常方便，治疗效果非常好。慢性乙肝患者接受抗病毒治疗后，HCC发生风险是明显降低的。目前已经有很多研究文献表明，慢性HCV感染抗病毒治疗后，同样也可以降低患者的HCC发生风险。但是，如果在抗病毒治疗的时候，患者已经有肝硬化的存在，仍然有很高的风险会进展到HCC。

该项研究纳入应用DAA抗病毒治疗获得SVR后的慢性HCV感染患者，进行HCC风险的预测，研究人员建立了一个风险评分模型，通过这个模型，将患者分为低、中、高风险人群，对不同风险人群采取不同的HCC监测策略。

目前，我国还没有对慢性HCV患者应用DAA治疗获得SVR后HCC的发生风险进行相关研究工作。因为DAA进入中国的时间较短，对患者应用DAA治疗后的随访时间也是比较短的。到目前为止，还没有足够多的患者数据用于构建HCC风险预测模型。所以，这也是未来我们需要进行的研究方向。

不过，我们已经开始对慢性HCV感染患者应用DAA治疗后HCC的发生风险进行观察，特别是失代偿肝硬化患者应用DAA治疗后的HCC发生风险如何。因为这些患者经过DAA治疗，虽然清除了病毒，但是疾病所造成的肝脏病理改变仍然存在，除了HCC发生风险之外，可能还会出现肝脏失代偿的并发症，包括反复腹水、肝性脑病和消化道出血等，这些并发症会影响到患者的寿命。所以，对于任何一种疾病，包括慢性乙肝和慢性丙肝，我们应该争取早发现、早诊断、早治疗。

该项研究中，建立模型所应用的指标包括年龄、性别、病毒基因型、肝纤维化情况、AFP和血小板等，反映患者感染时间长短或肝纤维化程度的这项指标以及基线AFP升高因素，都是和HCC发生风险密切相关的。

目前，我国估计约1000万丙肝患者，仅17.7%患者得到诊断，1.3%患者得到治疗。大多数人对丙肝的认知非常低，包括其他专业的许多医生对丙肝认知也是非常有限的，除非需要进行其他治疗，才去检测丙肝抗体，一般人不会筛查丙肝。因此，应当在高危人群和高发地区（如一些农村地区）进行HCV筛查，以便早发现、早诊断、早治疗。