独闯难治性脑转移禁地 塞瑞替尼减量增效更安全
编者按：
在肺癌相关临床研究中，脑转移/脑膜转移曾是一块“禁地”。因基础状态差、生存期短，且不良反应（AE）风险增加，脑转移患者（特别是有症状/进展期脑转移）常被临床研究排除在外。但是，随着靶向药物治疗后患者生存的延长，临床实践中脑转移/脑膜转移的发生越来越多见，有症状/进展期脑转移患者和脑膜转移患者急需循证医学证据来指导临床治疗。
二代ALK抑制剂塞瑞替尼勇作破局者，是目前 唯一拥有针对有症状/进展期脑转移前瞻性临床研究证据的ALK抑制剂。目前塞瑞替尼450 mg随餐在国内获批：单药治疗ALK阳性局晚期/转移性NSCLC患者的适应症，随着临床应用的普及，塞瑞替尼对脑转移/脑膜转移的疗效和安全性得到进一步证实和肯定。《肿瘤瞭望》小编特邀山东省肿瘤医院的郭其森教授为我们详细解读，敬请关注！
有症状/进展期脑转移/脑膜转移的患者预后更差
脑转移分为无症状稳定期、有症状/进展期和脑膜转移三类。相比无症状稳定期脑转移患者，有症状/进展期脑转移患者的治疗疗效和预后都更差。
一项对476例NSCLC患者的长期随访结果显示，有症状/进展期脑转移中位总生存（OS）仅4个月，疾病控制率（DCR）仅40%；而无症状稳定期脑转移患者OS达到7.5个月，DCR为80%。预后最差的脑膜转移患者中位OS仅1-3个月。因此，在症状出现前及时发现脑转移并干预，能改善患者预后。
图1. 不同类型脑转移的生存及预后
塞瑞替尼让有症状/进展期脑转移/脑膜转移患者绝处逢生
在塞瑞替尼的ASCEND系列研究中，均纳入了不同数量的有症状/进展期脑转移患者。
图2. ASCEND系列研究入组基线
同为二代ALK抑制剂，塞瑞替尼和阿来替尼的临床研究中脑转移人群基线差异巨大，所以研究结果无法直接比较。ASCEND-4研究的脑转移人群中，高达60%为有症状/进展期脑转移；而在ALEX研究中，入组的均为稳定期（≥2周）、无症状的脑转移患者。值得注意的是，ASCEND-4研究中，60%的脑转移患者有症状，但颅内完全缓解率（CR）达20.4%，前期无放疗的患者中，颅内CR率高达25%！实属不易。
图3. ASCEND-4研究颅内疗效
ASCEND-7研究是目前唯一一个100%入组有症状/进展期脑转移患者及脑膜转移患者的前瞻性临床研究，研究分成了5个单臂：
图4. ASCEND-7研究设计
研究显示：所有有症状/进展期脑转移患者的DCR均达到70%以上，所有基线可测量的脑转移患者的DCR均达到75%以上！疗效确切。
ASCEND-7脑膜转移组中，尽管纳入的患者基线情况较差，塞瑞替尼治疗中位无进展生存时间（PFS）仍能达5.2个月，OS达7.2个月。吴一龙教授曾指出，塞瑞替尼对脑膜转移患者的客观缓解率能达到20%是一个惊艳的结果，未来对于一开始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者，可考虑将塞瑞替尼作为治疗首选。
图5. ASCEND-7研究脑膜转移组疗效
放疗不影响塞瑞替尼疗效
放疗是脑转移的常见处理手段。无论既往有无脑部放疗史，塞瑞替尼对脑转移的疗效均十分优秀。ASCEND-1研究显示，接受过放疗的患者使用塞瑞替尼后颅内DCR仍能达65.3%，与未接受放疗患者类似（65.2%）。而ALEX研究显示，未曾接受过放疗的患者，接受阿来替尼的颅内应答率（IORR）达到74.4%；而前期接受过放疗的患者，IORR仅有36%。同时，II期研究NP28761及NP28673的荟萃分析显示，接受阿来替尼治疗后颅内应答率为58.5%；而前期接受过放疗的患者，接受阿来替尼治疗后颅内应答率为35.8%
图6. ASCEND-1和ALEX研究中放疗对TKI疗效影响
塞瑞替尼450 mg随餐给药安全可控
目前国内可及的ALK抑制剂包括一代克唑替尼，二代塞瑞替尼和阿来替尼。塞瑞替尼在750 mg空腹的剂量下胃肠道不良反应发生率高，导致患者治疗依从性降低，致使药物的疗效没有达到预期。而经过ASCEND-8研究的探索后，发现塞瑞替尼450 mg随餐减量增效更安全，与其他两种ALK抑制剂相比较，更加安全可控。
1. 塞瑞替尼减量停药率最低，治疗依从性大幅提高
塞瑞替尼在450 mg随餐剂量下，3/4级SAE发生率为所有ALK抑制剂中最低，无致死性AE发生。AE导致的永久停药率仅为7%，而克唑替尼和阿来替尼的永久停药率为15%。塞瑞替尼450 mg在减量停药率上的优秀表现也意味着，相比750 mg空腹，患者服用塞瑞替尼的治疗依从性得到了大幅提高。
图7. 不同ALK抑制剂安全性数据比较
2. 塞瑞替尼450 mg：严重胃肠道不良反应几乎消失，对各个脏器的损害是所有ALK抑制剂中最低的！
ASCEND-8研究安全性分析显示，相比750 mg空腹组，450 mg随餐组的的GI不良反应大幅降低，几乎没有患者因为腹泻、恶心、呕吐导致药物减量，同时因腹泻、恶心、呕吐导致暂停给药患者也极少。可见，塞瑞替尼在450 mg随餐的给药方式下，安全性大幅提高。
图8. 塞瑞替尼胃肠道不良反应概览
再具体看一下不同ALK抑制剂对不同脏器的损害程度。肝功能方面，克唑替尼ALT、AST升高的比例高达79%和66%，阿来替尼胆红素升高比例达21%，有53%的患者发生胆红素检查值异常。相比之下，塞瑞替尼对肝功能影响最低，在说明书中对肝功能的监测每月一次即可。
间质性肺炎/非感染型肺炎方面，克唑替尼和阿来替尼发生比例均为8%，塞瑞替尼发生率仅为2.1%。
心脏毒性方面，塞瑞替尼心动过缓发生率仅2.3%，克唑替尼为14%，阿来替尼11%。
肾损伤方面，塞瑞替尼450 mg随餐剂量下，临床研究中未见肾损害，肾脏AE发生率低于阿来替尼。在视力障碍、水肿、贫血方面，塞瑞替尼安全性好，无AE发生。
图9. 不同ALK抑制剂在不同脏器的不良反应发生情况
3. 塞瑞替尼450 mg随餐为中国患者带来更多福音
塞瑞替尼450 mg随餐剂量的安全性在真实世界研究中也得到了证实。2019年WCLC会议报道了一项来自我国四川省的研究：在中国人群中探索了塞瑞替尼450 mg随餐服用治疗ALK/ROS1阳性NSCLC患者的安全性及近期疗效分析。
真实世界中面临的患者情况比临床研究更差，而研究结果显示，塞瑞替尼450 mg随餐治疗AE多为1/2级，未出现致命事件或因AE停药，仅有2例患者进行了剂量下调。相比于既往以高加索和亚裔人群为主的ASCEND-8研究，塞瑞替尼在中国患者真实世界中的不良事件发生率更低，依从性更好。
图10. 中国RWS与ASCEND-8中不良反应发生情况
小结
在我国，塞瑞替尼已获批全新适应证：今年5月获批用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者（获批剂量为450 mg随餐服用）；此外，塞瑞替尼已于2018年10月被纳入国家医保目录。
鉴于塞瑞替尼治疗活动性脑转移疗效确切，并且具有良好的安全性优势，相信塞瑞替尼将会为我国更多的ALK阳性NSCLC活动性脑转移患者带来福祉！
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