免疫治疗时代，探索T+A方案在EGFR-TKI耐药后晚期NSCLC的治疗潜力

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张力教授带我们全面了解“T+A”方案在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗中的潜力和作用机制。

EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，但是无论是哪一代EGFR-TKI，都不可避免地会发生耐药。为了延缓EGFR-TKI的耐药发生，在一线治疗中有一种Avastin联合EGFR-TKIs（Tarceva）的治疗模式也显示了较好的无进展生存（PFS）获益。这种模式被称为“A+T”的模式。对于EGFR-TKI治疗失败且无T790M突变的晚期非鳞NSCLC患者，目前指南推荐的方案为含铂双药化疗或化疗联合抗血管生成治疗。

 

随着免疫治疗的飞速发展，免疫检查点抑制剂的应用已经从驱动基因阴性NSCLC扩展到驱动基因阳性NSCLC。IMpower150研究已经证实阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗可以改善靶向治疗耐药的晚期非鳞NSCLC患者生存，那么在去化疗之后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的新的“T+A”方案能否给EGFR-TKI耐药患者带来获益呢？为此“医学界”特别邀请中山大学附属肿瘤医院张力教授为我们介绍这种新型的“T+A”模式在EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC治疗中的潜力和作用机制。

 

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗可显著改善EGFRm+晚期非鳞NSCLC患者生存

  

张力教授为我们介绍到，贝伐珠单抗+含铂双药化疗是当前无驱动基因突变晚期非鳞NSCLC的标准一线治疗方案，也是EGFR-TKI耐药后T790M阴性的EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC的标准治疗方案。

 

在全球多中心、开放标签、III期随机临床研究IMpower150中，研究者探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+含铂双药化疗用于未经化疗的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1202例患者，1：1：1随机分配接受评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）或标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）治疗。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的PFS，以及ITT-WT人群的总生存（OS）。次要终点包括研究者评估的PFS和ITT人群的OS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

 

IMpower150研究共纳入了124例EGFR突变阳性患者。中期分析结果显示，在所有EGFR阳性患者中，ABCP组和BCP组的中位PFS分别为10.2个月和6.9个月（HR=0.61; 95%CI 0.36~1.03） ，两组中位OS分别为未达到和18.7个月（HR=0.61; 95%CI 0.29~1.28）。两组ORR分别为70.6%和41.9%，中位DOR分别为11.1个月和4.7个月。

 

在EGFR敏感突变患者中，ABCP相比于BCP明显改善PFS（10.3 vs. 6.1个月，HR=0.41; 95%CI 0.23~0.75）和OS（未达到 vs. 17.5个月，HR=0.31; 95%CI 0.11~0.83）。

 

在既往接受了EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性患者中，ABCP组和BCP组的中位PFS分别为9.7个月和6.1个月（HR=0.42; 95%CI  0.22~0.80） 。两组的中位OS分别为未达到和17.5个月（HR=0.39; 95%CI  0.14~1.07）。

 

2020年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了IMpower150研究最终分析结果，在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月（29.4个月 vs. 18.1个月，HR=0.6；95%CI 0.31~1.14）。

 

张力教授指出：“IMpower150研究是目前唯一个采用化疗联合“T+A”免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中取得OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验，且安全性事件可控。化疗联合“T+A”组对比化疗联合贝伐珠单抗组治疗EGFR敏感突变亚组的OS结果获得了大家高度的关注，其生存获益甚至比整体人群的结果还要好。对于EGFR-TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗（即化疗联合“T+A”治疗模式），非常值得进一步研究，实际上已经有几个前瞻性的III期临床研究在验证IMpower150的结果，希望这种化疗联合“T+A”的治疗模式将成为EGFR突变患者的一种新的治疗选择。”

 

去化疗时代来临？

ML41256研究将探索“T+A”方案在EGFR-TKI耐药后治疗中的应用

  

基于IMpower150研究证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（化疗联合“T+A”治疗模式）可以给EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变NSCLC患者带来OS获益，那么这个组合里面到底是化疗在起关键性的作用还是“T+A”在起关键性的作用仍然是一个未知数。如果在此基础上进一步去掉化疗，仅仅使用“T+A”方案是否能够获得同样的效果呢？张力教授介绍，为了回答这个问题，他们主持开展了一项单臂、开放标签、多中心II期临床试验（ML41256研究），用以评估“T+A”方案用于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性IIIB/IV期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。

 

“由于既往在多个瘤种中都发现，PD-L1表达与免疫治疗疗效有关。因此，ML41256研究将纳入携带EGFR突变、既往接受过EGFR-TKI治疗失败、PD-L1表达（≥1%）的非鳞NSCLC患者，T790M突变患者需要接受过奥希替尼治疗。我们这个研究的主要研究终点为6个月PFS，次要研究终点包括ORR 、 DOR 、至缓解时间（TTR）、OS 、PFS 、12个月的PFS率以及1年和2年的OS率。研究持续时间预计约为3年。”张力教授为我们介绍了正在开展的ML41256研究入组标准和研究的主要终点。

 

张力教授对于ML41256研究“T+A”方案给予了很高的期待：“根据IMpower150中EGFR突变亚组6个月PFS率（55.6%），我们希望ML41256研究试验组（约60例患者）6个月PFS率也能达到60％。我们这个研究的科学意义在于，我们希望回答：去化疗的‘T+A’方案是否可以用于EGFR突变耐药后的肺癌患者。”

 

“T+A”联合治疗机制：免疫治疗与抗血管生成联合存在协同增效作用

  

张教授表示：“当然，‘T+A’的治疗模式是有着坚实的理论基础的，即使在无化疗的情况下，也可以协同起效。这也是我们为什么在EGFR敏感突变NSCLC患者中尝试采用不含化疗的‘T+A’治疗模式”。

 

既往研究表明，免疫治疗与抗血管生成联合存在协同增效作用。阿替利珠单抗作为抗PD-L1抗体，通过可阻断PD-L1与其受体PD-1和B7的结合，激活T细胞免疫来杀伤肿瘤。而贝伐珠单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化治疗性抗体，通过抑制VEGF介导的树突状细胞成熟障碍，使T细胞有效地启动和活化。同时可以使肿瘤血管“正常化”，增加T细胞在肿瘤内的浸润。在免疫微环境调节方面，贝伐珠单抗通过降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Treg）活性以重塑肿瘤微环境。阿替利珠单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞毒效应以恢复抗肿瘤免疫力，可被贝伐珠单抗的VEGF介导免疫调节效应进一步增强。

 

IMpower150研究结果验证了化疗联合“T+A”的协同增效机制。在晚期肝癌和肺癌相关临床研究中，这一机制也同样也存在于没有化疗联合的治疗方案中。“T+A”方案能否给EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者带来获益，还有待ML41256研究证明。

 

小  结

 

免疫治疗与抗血管生成联合存在协同增效作用，这一机制在多个瘤种相关临床研究中得到证实。IMpower150研究表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗可以给EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变NSCLC患者带来OS获益，ML41256研究将进一步探索去化疗后的“T+A”方案在EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中的应用价值，期待该研究能够取得良好结果。