西达本胺联合化疗为难治或复发T淋巴母细胞淋巴瘤/急性T淋巴细胞白血病患者带来新曙光

西达本胺是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过多种机制对T细胞肿瘤产生影响，因此获批上市用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤。近日，中国人民解放军总医院于力教授团队开展的探索西达本胺联合化疗应用于难治或复发T淋巴母细胞淋巴瘤/急性T淋巴细胞白血病的回顾性分析研究发表在《白血病和淋巴瘤》（Leukemia & Lymphoma）杂志。该研究发现，西达本胺联合化疗对于急性T淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤有更好的疗效，且安全性可控。

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■ 深圳大学总医院副院长、血液肿瘤科主任
■ 深圳大学卡尔森国际肿瘤中心执行主任
■ 原解放军总医院血液病中心主任
■ 主任医师、教授、博士生导师
■ 全军血液学专业委员会主任委员
■ 中华医学会血液学专业委员会第九、第十届常委
■ 中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会主委
■ 主要研究方向: 血液病精准诊疗及造血干细胞移植
■ 承担国家973、863及国家自然科学基金课题近10余项
■ 以第一获奖人获国家科技进步二等奖、北京市科技进步、二等奖及军队科技进步二等奖各一项
■ 发表SCI论文100余篇

 西达本胺：等待造血干细胞移植患者的“希望之光”

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）与T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）虽然在临床表现上不同，但本质上是同一种疾病。尽管该类疾病成人的完全缓解率（CR）可达90%，但大约有一半的患者会在一年内复发，最终只有40%的患者能长期生存，而且复发/难治型的T-LBL/ALL患者预后通常较差。在有合适的捐献者存在的情况下，造血干细胞移植是这些患者的首选治疗手段（尤其是处于缓解期的患者），因此提高CR对于难治/复发的T-LBL/ALL患者等待干细胞移植至关重要。

 

西达本胺作为新型组蛋白去乙酰化抑制剂可以调节细胞DNA乙酰化水平，通过多种机制发挥抗肿瘤作用，并获得国家食品药品监督管理局的许可，用于治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤。本研究填补了西达本胺应用于T-ALL治疗的空白，探索了该药的在临床上的有效性及安全性，为今后的治疗思路带来了启发。

➤ 西达本胺用于T-LBL/ALL患者的回顾性分析：临床研究思路与设计

研究回顾性分析了解放军总院自2007年8月至2017年12月由组织学或细胞学确诊的T-LBL/ALL患者，按照研究规定的入排标准，入选17例难治或复发且接受西达本胺联合化疗的T-LBL/ALL病例，19例接受化疗的历史病例作为对照，入组患者特征见表一，两组患者年龄、性别、骨髓象、白细胞计数均无差异。联合用药患者一周口服两次西达本胺，每次30毫克，两周后停药；联合化疗方案的选择则根据患者前期治疗效果及机体状况决定，28天为一个疗程，一个或两个疗程后评价疗效。研究的中位随访时间为10.5个月（1-30个月），研究终点为疾病进展（PD）或死亡，总体生存（OS）与无疾病进展生存期（PFS）。

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 西达本胺联合化疗临床效果显著，值得大样本研究进一步验证

经过一个疗程西达本胺联合化疗的治疗，客观缓解率（ORR）达到71%（12/17）（P<0.05），其中47%（8/17）达到CR，24%（4/17）达到PR；经过两个疗程治疗后，CR率达到了65%（11/17）。在全部17例患者中，有6例免疫表型为急性早前T淋巴细胞白血病（ETP-LBL/ALL），这6例患者中1例达到PR，其余5例均达到CR。第一个疗程治疗获得CR的4位患者继续接受一个疗程巩固化疗，两个疗程治疗后获得CR的11位患者中的9人接受了造血干细胞移植。

 

在接受化疗的对照组中，一个疗程治疗后的客观缓解率（ORR）仅有42%（8/19）,两个疗程治疗后CR为37%（7/19），低于西达本胺联合治疗组。

 

西达本胺联合治疗组中位PFS尚未达到，对照组为6个月，统计学具有显著差异（P<0.05）。西达本胺联合治疗组的2年PFS为54.2%±16.2%，对照组为23.2%±17.6%。

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 西达本胺应用的扩展与讨论：多机制协同发挥作用，未来应用前景将更广泛

西达本胺作为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能以剂量依赖的形式阻断细胞周期，促进凋亡，调节白血病细胞表达相关的信号通路。西达本胺能够上调PRAME抗原在白血病细胞上的表达，增强其对免疫杀伤的敏感性。研究者团队曾进行了一项将西达本胺联合化疗药物治疗急性髓系白血病的临床实验，并取得了不错的治疗效果。

 

在本研究纳入的患者中有6例为ETP-LBL/ALL，ETP是T-ALL的高风险亚型，预后通常较差，与其他亚型相比，CR率更低，OS更短。该亚型大多过表达干细胞髓系细胞相关分子标志，并伴有较高的多梳抑制复合物2（PRC2）的突变，而PRC2与组蛋白H3的基因表达抑制性修饰有密切关系，组蛋白乙酰化异常被认为是T-ALL重要的发病机制。这与本研究的结果一致，6例ETP-LBL/ALL患者在接受西达本胺联合化疗后均得到临床缓解，提示西达本胺可作为推荐药物治疗ETP-LBL/ALL。

总结

 

西达本胺有一定的免疫调节功能，并能够增加T-LBL / ALL细胞对化疗药物的敏感性。与研究者团队的历史数据相比，西达本胺联合化疗提高了难治性或复发性T-LBL / ALL患者的CR率和ORR，并为患者等待造血干细胞移植提供了更多机会。含有西达本胺的治疗方案在难治性和复发性T-LBL / ALL中疗效更好并具有良好的耐受性。未来，西达本胺在难治性/复发性T-LBL / ALL中的作用值得进一步研究，另外，西达本胺延长患者PFS的益处还需要前瞻性临床试验进一步证实。期待未来西达本胺能够给我们带来更多惊喜，惠及更多患者。