陆舜教授 替雷利珠单抗全面出击NSCLC一线免疫治疗

免疫治疗是目前肿瘤治疗进展最快的领域，尤其对于肺癌的治疗，免疫治疗的优秀研究成果不断涌现。百济神州PD-1抗体药物替雷利珠单抗（百泽安®）治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE 304研究的结果在本次ESMO会议上重磅发表。国家药品监督管理局（NMPA）也于2020年6月正式受理了替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线非鳞状NSCLC患者的新适应症上市申请，适应症获批指日可待。百尺竿头，更进一步；神州智慧，还看今朝！医脉通有幸采访到RATIONALE 304研究的Leading PI，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，分享NSCLC免疫治疗新进展，并对RATIONALE 304研究进行解读。

群芳竞艳，“百”家争鸣

医脉通：驱动基因阴性的非鳞状NSCLC此前的治疗方案选择十分受限，免疫治疗出现后开启了全新篇章。请您谈一谈，免疫治疗为非鳞状NSCLC带来了哪些突破？

陆舜教授：随着靶向治疗药物的问世，过去十年中驱动基因阳性的非鳞状NSCLC患者的生存和预后有了极大的改善。但在免疫治疗问世之前，驱动基因阴性的非鳞状NSCLC治疗主要还是基于化疗。无论是培美曲塞联合铂类药物，还是紫杉类药物联合铂类药物和贝伐珠单抗，疗效均不令人满意。

免疫疗法问世后迅速从非鳞状NSCLC的后线治疗进入到前线治疗。第一个使用免疫疗法治疗驱动基因阴性的非鳞状NSCLC的研究是KEYNOTE-189研究，该研究证明了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物，相比于单纯使用培美曲塞联合铂类药物，显著延长了患者的PFS和OS，从此奠定了免疫疗法在非鳞状NSCLC一线治疗中的地位。随后一系列的研究对免疫疗法在非鳞状NSCLC中的使用进行了探索，包含多种模式，如化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂、化疗联合贝伐珠单抗和PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂等。今年ASCO年会上，多项免疫疗法在非鳞状NSCLC中的研究显示，免疫疗法联合化疗、双免疫治疗、免疫治疗联合抗肿瘤血管生成治疗的中位生存和PFS均优于对照组的单纯化疗。

乘风破浪，“济”流勇进

医脉通：作为RATIONALE 304研究的leading PI，请您评价下本次ESMO大会上发布的此项研究的疗效和安全性？也请您分享下作为Leading PI参与此项研究的感受。

陆舜教授：RATIONALE 304研究是百济神州在中国开展的一项随机III期临床研究。在之前的II期RATIONALE 206研究中，免疫疗法联合化疗显著延长了患者的PFS，提高了缓解率。在此基础上，RATIONALE 304研究比较了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类方案，对比培美曲塞联合铂类方案在非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点为PFS，次要终点包括OS和缓解率等。目前公布的研究数据显示，相比于单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗降低了36%的疾病进展风险，显著延长PFS（9.7个月 vs 7.6个月），提高缓解率（57% vs 37%），同时显著改善持续缓解时间（8.5个月 vs 6.0个月）。安全性方面，总体来说，替雷利珠单抗联合化疗的耐受性良好。

目前世界上许多肺癌领域的学者都在进行免疫治疗的探索。RATIONALE 304研究基于中国的非鳞状NSCLC患者，在全国多个中心，各位同道的支持和帮助下，按时按计划地完成了入组。RATIONALE 304研究的成功对于中国的非鳞状NSCLCL患者来说，无疑为未来的治疗增加了一种选择。百济神州作为植根中国的药企，百泽安®（替雷利珠单抗）亲民的定价（年治疗费用10.69万元）也为中国患者的药物可及性提供了重要的保障。

推陈出新，大显“神”通

医脉通：临床上经常谈到的一个问题就是不同的PD-1之间是不同的，您认为替雷利珠单抗有哪些独特之处呢？

陆舜教授：正如“不是所有的牛奶都叫特仑苏”，各种PD-1/PD-L1抑制剂虽然机制上相似，但是结构、半衰期和毒性各不相同。PD-1抑制剂在抗肿瘤的同时，会激活患者自身的巨噬细胞系统对已经激活的淋巴细胞进行吞噬，可能导致淋巴细胞的耗竭。替雷利珠单抗的独特之处在于对Fc段进行了改构，避免了巨噬细胞系统对淋巴细胞的干预，可以推迟或减少T细胞耗竭影响抗肿瘤疗效，从而获得长期的有效性。

此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，彻底持久地阻断了PD-1与PD-L1的结合，与PD-1的亲和力显著优于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。替雷利珠单抗同时也具有较强的持续抗肿瘤效应和抗肿瘤活性，替雷利珠单抗终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围。替雷利珠单抗的IC50、EC50均达到了同类药物最低范围，具有良好抑制肿瘤的作用。替雷利珠单抗的药学优势让我们也对它的临床应用效果充满了信心。

白鱼入“州”，更胜一筹

医脉通：近期，NMPA已先后正式受理了百泽安®联合化疗用于晚期一线鳞癌和晚期一线非鳞癌的新适应症上市申请，适应症获批可期，即将造福更多肺癌患者。您对此有什么寄语？

陆舜教授：首先要恭喜百济神州，百泽安®（替雷利珠单抗）本次新适应症上市申请包含了鳞癌和非鳞癌两个肺癌的适应症。这是继帕博利珠单抗后全球第二个同时申请鳞癌和非鳞癌一线治疗适应症的药物，百济神州作为中国的民族企业也让人自豪。替雷利珠单抗未来会惠及所有驱动基因阴性的肺癌患者，中国的肺癌治疗将进入新的时代。过去驱动基因阴性的肺癌患者的治疗以化疗为主，未来肺癌的内科治疗将进入到免疫治疗联合化疗的时代，有望将过去化疗时代8-10个月的中位生存提高至20-24个月。

从更大的角度来说，本次新适应症的上市申请也响应了《“健康中国2030”规划纲要》，体现了中国肺癌工作者和新药研发工作者的努力，最终将惠及中国的广大肺癌患者。不管是药物研发人员、医生还是企业，大家所做的一切最终都是为了广大患者共同努力。希望未来百济神州能够开发出更好的新一代药物，进一步提高肺癌患者的生存，让肺癌真正成为一种慢性疾病。

小结

RATIONALE 304研究是针对中国人群的晚期一线非鳞状NSCLC的获得成功的大型III期注册临床研究，此项研究的中期分析数据已在本次ESMO大会上进行了公布。2020年6月，NMPA已正式受理了替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线非鳞状NSCLC患者的新适应症上市申请。此前针对一线鳞癌的RATIONALE 307研究也取得了成功。除了这两大研究之外，替雷利珠单抗单药治疗晚期二/三线NSCLC患者的全球多中心三期注册临床研究（RATIONALE 303研究）已经完成全球的入组，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗治疗1L广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的临床研究（RATIONALE 312研究）也正在进行中，替雷利珠单抗在肺癌领域布局全面，未来可期。