免疫维持前移探索，SCLC治疗未来可期！
【导读】小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、增殖迅速，临床预后一直不理想。曾经二三十年的各种探索都未能取得显著进展。免疫治疗已在包括肺癌在内的多个瘤种领域取得了突破性进展。同步放化疗（CCRT）是局限期SCLC（LS-SCLC）的标准治疗。继于此，免疫治疗在LS-SCLC领域的研究也在兼程并进。为此，本报特邀复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授围绕上述内容发表观点，分享经验，指导方向。本文整理访谈精要内容如下，以飨读者。
01
SCLC的肿瘤生物学行为有哪些特点？目前临床上对SCLC的主要治疗方式和总体疗效现状是怎样的？
朱正飞教授：SCLC 在肺癌中占比15%~20%，总体来讲，SCLC的肿瘤生物学行为有五大特点。其一，恶性程度非常高。这就导致了第二个特点——肿瘤临床进展快。而前两者又共同促成了第三个特点——对化疗、放疗等治疗手段的近期疗效显著、客观缓解率（ORR）高。其四，尽管ORR较高，但疾病缓解持续时间短，尤其是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），进展迅速。其五，肿瘤一旦进展，则后线治疗的ORR会非常低。五大特点之间紧密相连。
ES-SCLC与LS-SCLC的分期方式源于美国退伍军人肺癌协会（VALG），简单地理解，就是依据肺部病灶是否位于一侧胸腔、能否被包含在单个可耐受的放射野里，从而决定了两者治疗方案的差异，即能否加入放疗。二三十年来，研究者们一直在不断努力尝试改进SCLC的标准治疗方法，例如在标准化疗方案基础上增加活性药物、改变化疗药物的剂量密集方案等，但遗憾的是，这些尝试都没有带来疗效和安全性的改善。目前ES-SCLC患者以EP方案（依托泊苷+顺铂）为基础的化疗（包括联合胸部姑息性放疗），2年总生存（OS）率不到10%，1年OS率约为30%，总体疗效差。LS-SCLC疗效较好，CCRT的5年OS率约为30%。
充分循证证据加持，临床亟待规范落地——LS-SCLC的CCRT
02
CCRT是LS-SCLC的重要治疗手段，请您简要介绍相关的循证依据，以及CCRT在我国临床中的应用现状。
朱正飞教授：1992年《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表的随机对照试验（RCT）结果证实了放疗的加入为LS-SCLC带来了显著的疗效提升。随后，研究者们对放疗的剂量分割、放疗的应用时机（与化疗同步还是序贯）进行了诸多探索。2002年，日本研究者发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）的研究奠定了CCRT作为LS-SCLC标准治疗的地位。此后，多项Meta分析结果均显示，放疗越早加入，患者获益越显著。
目前LS-SCLC采用CCRT的5年OS率约为30%，这一数据来自2017年6月发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）的CONVERT研究Ⅲ期结果，其中超分割放疗组（45 Gy、bid、1.5 Gy/fx）和常规放疗组（66 Gy、qd、2 Gy/fx）5年OS率分别为34%和31%。可见，即使是对恶性程度如此高的肿瘤，放疗的尽早加入仍能对三分之一的患者实现根治，且一般临床上达到5年生存的SCLC患者，此后因肿瘤致死者就较为少见了。
尽管诸多高级别的循证数据都力证了CCRT相较于序贯放化疗在LS-SCLC中的优效性，但我国国情特殊，不同地区经济水平发展不平衡，不同层级医院医疗水平、学术观念和规范落地情况各异，以致于CCRT在我国真实世界临床实践中的实施比例并不甚理想。总的来说，一线城市肿瘤医院的肿瘤专科实施率应该是最高的，以复旦大学附属肿瘤医院为例，无论LS-SCLC患者被收治在多学科团队（MDT）中的哪一个科室，在患者耐受的前提下，我们都会一致选择CCRT。而越往下沉，则LS-SCLC的CCRT实施率越低。具体原因有很多，包括多数基层医院医生在理念上仍认为CCRT毒性反应大，患者无法耐受；部分医院放疗硬件设备条件有限；部分医院MDT资源缺乏等，这些都导致了CCRT实施的障碍。
免疫治疗成功破局，前移探索步履不停
03
近年来免疫治疗在SCLC领域取得了哪些重要进展？LS-SCLC同步放化疗后采用免疫维持治疗有哪些机制基础？
朱正飞教授：无论是ES-SCLC还是LS-SCLC，上述这样的总体疗效现状仍是不尽如人意的，还有很大的改善空间，例如通过联合免疫治疗。这既往在ES-SCLC患者中是不可想象的，也让我们看到了免疫治疗在SCLC领域的更多潜力和希望。
同时，著名的PACIFIC研究证实了不可切除、Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）同步放化疗后采用度伐利尤单抗免疫巩固治疗的有效性。同步放化疗可改善肿瘤免疫微环境，上调患者程序性死亡因子受体-配体1（PD-L1）表达水平，为后续的免疫治疗充分发挥疗效创造了有利条件。且既往免疫治疗在SCLC二线、三线及后线治疗中已经显示出了一定疗效，获益人群中也不乏长生存者，证明SCLC是适合免疫治疗的。基于此，免疫治疗在LS-SCLC领域的研究也在兼程并进，我们期待免疫治疗的加入能转化为“1+1＞2”的协同增效结果。当然，免疫治疗方案中，免疫治疗单药与双免疫的疗效对比数据最终如何，尚不得而知，我们拭目以待。
作为巩固维持治疗，长效、低毒是两大必备条件，从作用机制和既往研究数据看，PD-L1单抗具备这样的条件。与程序性死亡受体-1（PD-1）单抗相比，PD-L1单抗仅定向阻断PD-L1与PD-1的结合，而不阻断PD-L2与PD-1的结合，保留了巨噬细胞PD-L2的功能，进而保留了患者更强的自身免疫调节功能，降低间质性肺炎等免疫相关不良事件（irAEs）的发生风险，更加低毒、安全、耐受。2017年《胸部》杂志（CHEST）、2018年《癌症》杂志（Cancer）发表的相关研究以及其他的一些荟萃分析，都显示出相较于PD-1单抗单药，PD-L1单抗单药在肺损伤不良事件发生率方面更低，而这对于同步放化疗后发生了放射性肺损伤的患者是尤为重要的。
肺癌领域全面开花，上下求索未来可期
04
您如何看待免疫治疗在肺癌领域前期探索中的表现以及未来的应用前景？
朱正飞教授：作为PD-L1抑制剂，度伐利尤单抗前期在NSCLC领域都取得了可圈可点的研究数据，显示出优秀的临床疗效和安全性，为肺癌治疗带来了新的选择。
同时，基于前期的一系列成功探索，度伐利尤单抗在NSCLC和治疗的关口也在继续前移。NSCLC领域，PACIFIC研究的成功推动了PACIFIC系列研究的开展，将继续回答部分未解的问题，针对不可手术的早期NSCLC完成标准放疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗的Ⅲ期试验在进行中。以中国为中心的国际多中心Ⅲ期临床试验（NCT03706690）正在开展中，拟明确序贯放化疗患者免疫治疗巩固疗效是否与同步放化疗患者一致，并将进一步明确中国患者中的表皮生长因子受体（EGFR）突变人群从免疫治疗巩固治疗中的获益程度。我们也殷切期待这些研究能够早日结果，为临床带来更多惊喜，为患者带去更多希望！
参考文献：
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