张聚良教授：扑朔迷离——新辅助内分泌治疗的预后评估
由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。
2020新见再次启航，第七期文献解读由空军军医大学西京医院的张聚良教授带来：扑朔迷离——新辅助内分泌治疗的预后评估。
张聚良
副主任医师、副教授、博士、硕士研究生导师
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医师协会乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会委员
陕西省抗癌协会青年委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤防治专业委员会常委
陕西省保健协会乳腺癌MDT学组副组长
随着对乳腺癌认识的不断深入，治疗越来越趋向于精准化。TAILORx、MINDACT及Plan B 等临床研究提示我们，HR阳性、HER2阴性的乳腺癌，即使是淋巴结阳性，相当一部分患者也是可以豁免化疗的。在这种条件下，新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET）也逐渐走入临床视野。事实上，今年年初的新冠疫情，由于不便前往医院接受化疗等，很多患者也由此接受了新辅助内分泌治疗。既往的前瞻性及回顾性研究也提示，相较于新辅助化疗，新辅助内分泌治疗在疾病缓解、远期生存方面与化疗并无差异，而保乳率方面似乎还有一定优势。但是，新辅助内分泌治疗在人群选择、药物选择、治疗时长、疗效评估等诸多方面仍然有相当多的争议。唯有争议，才值得讨论，也契合新见的理念，因此本文仅就预后评估这一问题作一阐述，供商榷。
一、经典的新辅助治疗疗效评估指标是否适用？
对于新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT），pCR及RCB 0-1是目前广为接受的疗效判断指标。CTNeoBC的荟萃分析显示，获得pCR的患者具有更高的EFS及OS。这一结论，对于HR+的乳腺癌同样适用，问题在于，HR+乳腺癌的pCR及RCB 0-1的比例很低。笔者所在中心对6022例乳腺癌的统计分析表明，在705例接受新辅助化疗的luminal型乳腺癌中，仅有73例获得pCR（10.4%）。Houssami等的meta分析结果与此类似，luminal型乳腺癌新辅助化疗的pCR率为8.2%[1],新辅助内分泌治疗的pCR率则更低一些。但从生存的数据来看，HR+乳腺癌的预后远好于这个结果，换言之，相当一部分非pCR的患者，同样具有良好的生存。因此，对于接受新辅助内分泌治疗的HR+乳腺癌患者而言，以pCR或者RCB0-1作为疗效评估指标过于苛刻，不能很好的反映治疗效果。
二、Ki67及PEPI评分
一些研究提示，Ki67的表达变化与新辅助内分泌治疗后的生存相关。IMPACT研究显示，治疗2周后的Ki67低表达，而非基线Ki67的表达，与低RFS显著相关。POETIC研究中患者接受两周的芳香化酶抑制剂治疗，结果表明，基线或治疗2周后 Ki67的低表达与预后显著相关。基于Ki67的一些衍生指标，如细胞周期完全停滞（CCCA）,在一些研究中也显示出疗效预测及预后的价值。但是，仅仅依靠这一单一的生物指标显然过于单薄，而Ki67的表达也受到采样、不同检测方法、实验室条件等因素的影响。在P024研究中，针对接受芳香化酶抑制剂或他莫昔芬新辅助内分泌治疗的患者，通过对生存有影响的多因素分析表明，治疗后的肿瘤大小、淋巴结状态、ER表达水平及Ki67的表达均为孤立的预后指标，因此，对以上指标进行建模整合，统一为一个PEPI评分，以此来作为新辅助内分泌治疗的疗效判定指标，取得了较好的结果。在IMPACT研究及Z1031研究中，得到了很好的验证（Fig.1），甚至在新辅助化疗后，这一指标也很好的预示了良好的预后[2]。
但是，由于PEPI评分是基于芳香化酶抑制及他莫昔芬治疗的前提下得出的，能否适用于现有新的内分泌治疗药物尚不可知，如雌激素受体的下调剂或CDK4/6抑制剂等。在2020 ASCO报告中，ALTERNATE及FELINE研究，分别采用了氟维司群及CDK4/6抑制剂作为新辅助内分泌治疗药物，以改良PEPI评分作为研究终点，结果表明加用更强的内分泌治疗药物，并没有带来更高的PEPI 0的比例，期待后期生存数据的结果能更好的回答这一问题。
三、 多基因检测panel
对于HR+乳腺癌而言，多基因检测包括Oncotype DX，70基因，PAM50 ROR 评分，EnClin 评分及BCI等，更多的是用在针对淋巴结阴性患者能否免化疗以及对内分泌治疗的疗效预测上，对于预后的价值尚不明确。当然，疗效预测价值一定程度上也能反映预后，毕竟对治疗有反应的患者相对而言，也有更好的生存。
CORALLEEN是一项新辅助内分泌对比新辅助化疗的随机对照临床研究，NET患者分别接受CDK4/6抑制剂联合来曲唑治疗6个月，NCT患者接受EC序贯紫杉醇周疗。在这项研究中，以ROR-low评分为主要研究终点，但是ROR的评分并不单纯依赖于多基因检测，而是整合了肿瘤大小、淋巴结状态等临床病理指标。结果表明，在NET患者中，有46.9%的患者出现了ROR-low评分。遗憾的是CORALLEEN研究并没有进行生存的长期随访，因此无法评估是否ROR-low评分的患者具有良好的生存，从而作为一个预后的评估指标。
四、分子影像评估
功能学分子成像在疗效评估方面发挥着越来越重要的作用。一项研究提示，新辅助内分泌治疗3月后磁共振增强信号的改变与PEPI 0显著相关，可作为预后判断指标。Boughdad等发现，在应用阿那曲唑或氟维司群新辅助内分泌治疗1月后，通过PET-CT评估肿瘤代谢的改变，以SUVmax值下降大于40%作为有反应的cut-off值，不足40%者判定为无反应。结果显示，肿瘤代谢有反应者预后明显好于无反应者[3]（Fig.2）。一项针对晚期乳腺癌的研究也表明，采用16&α;-[18F]-17&β;-雌二醇（18F-FES）为显像剂的PET/CT检查（FES-PET）评估全身ER的水平，显示FES-PET的不同强度与应用CDK4/6抑制剂的获益 及预后相关 [4]（Fig.3）。
结语及展望
目前我们还不能明确什么是新辅助内分泌治疗的最佳疗效评估指标，个人认为，生物学指标与临床病理指标相结合可能更好地反映患者的预后。选择新辅助内分泌治疗合适的预后评估指标对后续的治疗也至关重要，假定某一指标可以类似新辅助化疗的pCR一样预示良好预后，那些提示预后不良的患者，可以像针对新辅助化疗 non-pCR患者一样，采取一些强化措施获得更好的预后。CDK4/6抑制剂在新辅助领域尚未见优效的结果，一些辅助强化临床研究也正在进行中，但不加选择的强化能否取得阳性结果尚未可知。但是借鉴T-DM1 KATHERINE的研究思路，对那些新辅助内分泌治疗反应不好的患者（假设有了良好的疗效判定指标）采用CDK4/6抑制剂进行强化，也是值得探索的方向。
参考文献
1. Houssami N, Macaskill P, von Minckwitz G, Marinovich ML, Mamounas E. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer. 2012;48（18）:3342-3354.
2. Sheri A, Smith IE, Johnston SR, et al. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol 2014; 26: 75–80.
3. Boughdad S, Champion L, Becette V, et al. Early metabolic response of breast cancer to neoadjuvant endocrine therapy: comparison to morphological and pathological response. Cancer Imaging. 2020;20（1）:11.
4. Boers J, Venema CM, de Vries EFJ, et al. Molecular imaging to identify patients with metastatic breast cancer who benefit from endocrine treatment combined with cyclin-dependent kinase inhibition. Eur J Cancer. 2020;126:11-20.
