ESMO 2020壁报摘要公布！快来看看肺癌靶向治疗最新研究进展
受新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情影响，2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将采用线上虚拟会议的形式召开。本次大会特设“Science weekend”和“Education weekend”，其中“Science weekend”将于9月19-21日隆重召开。当地时间9月14日，ESMO年会壁报（poster）摘要内容公布，小编特整理了肺癌领域的部分重要研究进展。
1、FLAURA中国研究OS数据公布，获益趋势与全球数据保持一致（1295P）
Ⅲ期FLAURA研究头对头比较了第三代EGFR TKI奥希替尼与第一代药物吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。在整体人群中，奥希替尼组的中位OS达到38.6个月，较对照组延长了6.8个月，具有显著的统计学差异（HR=0.799,P=0.0462）。
FLAURA中国研究先前的数据显示，相比对照组，奥希替尼同样能够显著延长主要终点PFS（HR=0.56,P=0.007）。本次ESMO大会上，FLAURA中国研究的次要终点OS结果公布。数据截止2019年6月25日，奥希替尼组（n=71）的中位OS为33.1个月，较对照组（n=65）的25.7个月延长了7.4个月（HR=0.848）。其中对照组34%（22/65）的患者交叉接受奥希替尼治疗。安全性方面，奥希替尼组和对照组≥3级不良事件的发生率分别为54%和28%，因不良事件导致治疗中止的患者比例分别为13%和6%，未观察到新的不良事件信号。整体而言，FLAURA中国研究OS和安全性数据与全球数据基本相似。
2、FLAURA2研究早期安全性数据公布，奥希替尼联合化疗用于一线安全性良好（1401P）
基于FLAURA研究结果，奥希替尼已经成为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗优选，FLAURA2（NCT04035486）研究旨在探索奥希替尼联合或不联合化疗用于一线治疗的疗效和安全性。本次ESMO年会上，FLAURA2研究的早期安全性数据公布。数据截止2020年2月，共纳入奥希替尼联合化疗组的30例患者：奥希替尼联合培美曲塞和卡铂（n=15），奥希替尼联合培美曲塞和顺铂（n=15）。27例（90%）患者出现任何不良事件，2例（7%）患者因为不良事件中断治疗，包括1例2级的剂量限制性毒性和1例与治疗无关，归因于疾病的致命性毒性（咯血）。整体人群≥3级不良事件的发生率为37%（11/30）。FLAURA2研究的早期安全性数据显示，奥希替尼联合培美曲塞和卡铂/顺铂耐受性良好，支持进一步在研究中进一步评估该方案的疗效和安全性。
3、ASCEND-8亚洲人群研究数据，塞瑞替尼450mg随餐服药疗效和安全性再获肯定（1348P）
ASCEND-8研究既往基于意向治疗人群的数据已经显示塞瑞替尼450mg随餐给药治疗方案耐受性有效性。本次ESMO年会上，ASCEND-8研究亚洲人群数据公布。数据截止2020年3月6日，在总共纳入的74例亚洲患者中，经BIRC评估，相比750mg空腹给药，塞瑞替尼450mg 随餐给药组具有更高的ORR、中位DOR、中位PFS。两组3年的OS率分别为93.1%和70.9%。450mg随餐给药组、600mg随餐给药组和750mg空腹给药组三组任何级别的胃肠道毒性发生率分别为82.8%、78.9%和96.2%，3-4级胃肠道毒性的发生率分别为3.4%、5.3%和7.7%。整体而言，在亚洲ALK阳性晚期NSCLC人群中，相比750mg空腹给药，450mg随餐给药表现出指趾上更好的疗效和更低的胃肠道毒性。
4、ALTA-1L研究数据更新，Brigatinib颅内疗效惊艳（1300P）
ALTA-1L研究先前公布的结果显示，在先前未接受ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，相比克唑替尼，Brigatinib能够带来显著的PFS的获益（BIRC评估的中位PFS：24.0 vs 11.0个月，HR=0.49,P＜0,0001），同时在意向治疗人群中，Brigatinib同样能够显著改善患者的颅内PFS（iPFS；HR=0.42,P=0.0006）。本次ESMO年会上，ALTA-1L研究更新的颅内疗效数据公布。数据截止2019年6月28日，在意向治疗人群中，Brigatinib组BIRC评估的中位iPFS为32个月，克唑替尼组为24个月。在基线伴有脑转移的患者中，BIRC评估的中位PFS，两组分别为24个月和6个月（HR=0.31，P＜0.0001）,2年的iPFS率分别为48%和15%。经确认的iORR，两组分别为66%和16%（P＜0.0001）；对于有可测量脑转移病灶的患者，两组的iORR分别为78%和26%（P=0.0014）。更新的研究数据表明，Brigatinib相比克唑替尼表现出更为优越的略日疗效。
5、Lorlatinib首次治疗进展后继续用药能够带来更长的OS获益（1302P）
在正在开展的Ⅱ期临床试验中（NCT01970865）已经证实，第三代ALK TKI Lorlatinib用于初治和经治的ALK阳性NSCLC患者，能够带了整体的疗效获益以及颅内的抗肿瘤活性。基于该研究，研究者开展了一项回顾性分析，以评估Lorlatinib治疗进展后继续用药潜在的临床获益。研究共纳入102例患者，在A组（先前仅接受克唑替尼±化疗）中，75%（21/28）的患者治疗进展后继续接受了Lorlatinib，疾病进展后的中位治疗持续时间为11.8个月，整体的中位治疗持续时间为32.4个月。在B组（先前接受≥1个第二代ALK TKI±化疗）中，75.7%（56/74）的患者进展后继续治疗，疾病进展后的中位治疗持续时间为5.7个月，整体的中位治疗持续时间为16.4个月。在B组中，进展后继续接受Lorlatinib治疗患者的中位OS为26.5个月，而进展后未接受Lorlatinib治疗的患者则为14.7个月；在A组，疾病进展后接受和未接受Lorlatinib治疗患者的中位OS分别为未达到和24.4个月。该回顾性的分析结果表明，大部分患者在疾病进展后继续接受了Lorlatinib治疗，同时相比未接受治疗的患者具有更长的中位OS。
6、Tepotinib用于MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC表现出持久临床活性和易管理的毒性（1283P）
多队列的Ⅱ期VISION研究评估了MET抑制剂Tepotinib用于MET改变NSCLC中的疗效，同时该研究也是目前规模最大的通过液体活检和组织活检发现MET 14外显子跳跃突变NSCLC的研究。本次ESMO年会上，研究者报告了VISION研究队列A中整体意向治疗人群的疗效结果。数据截止2020年1月1日，队列A共纳入152例患者，在146例可评估人群中，IRC评估的ORR为44.5%，INV评估的ORR为54.8%。在液体活检阳性的患者（n=95）中，IRC和INV评估的中位DOR分别为9.9个月和14.0个月，中位PFS均为8.5个月；在组织活检阳性的患者（n=84）中，IRC和INV评估的中位DOR分别为12.4个月和16.4个月，中位PFS分别为11.0个月和12.2个月。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率为27.6%，11.2%的患者因治疗相关不良事件中断治疗，最常见的原因为外周性水肿（4.6%）。
7、MET抑制剂Capmatinib联合第三代EGFR TKI Nazartinib治疗EGFR突变NSCLC（1284P）
本项多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究旨在探索Capmatinib联合Nazartinibl用于EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。研究分为三组，伴有任何T790M/MET改变的经治患者（组1）、未经治疗的T79OM阴性、任何MET改变的患者（组3）。数据截止2019年2月5日，组1和组3分别纳入了52和47例患者。在经治组1患者中评估的ORR为28.8%，未经治疗组3患者的ORR为61.7%，MET阳性（IHC 3+和/或基因拷贝数≥4）患者的ORR为43.5%，MET阴性患者的ORR为27.9%。安全性方面，发生频率≥30%的任何级别治疗相关不良事件（组1，组3）为外周性水肿（50%，57.4%）、恶心（42.3%，48.9%）和腹泻（23.1%，46.8%）。
8、数据更新：Entrectinib治疗局部晚期/转移性ROS1融合阳性NSCLC的疗效和安全性（1287P）
Entrectinib是强力的、选择性、具有CNS活性的ROS1 TKI，先前的来自三项Ⅰ/Ⅱ期研究（ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2）结果证实了Entrectinib在ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据，本次大会上公布了长期随访的数据（数据截止2019年5月1日）。三项研究共纳入161例ROS1融合阳性NSCLC患者，中位随访时间为15.8个月，Entrectinib治疗的ORR为67.1%，包括14例（8.7%）完全缓解，95例（58.4%）部分缓解。中位DOR为15.7个月，中位PFS为15.7个月，中位OS不可评估。亚组分析显示，先前接受过免疫治疗患者（n=24）的ORR为70.8%。研究者评估的基线伴有脑转移的患者，接受Entrectinib治疗的ORR为62.5%。Entrectinib的安全性数据与既往报道的数据相似。
9、Entrectinib治疗基线伴有脑转移的NTRK或ROS1融合阳性NSCLC的疗效（1288P）
研究纳入来自三项Ⅰ/Ⅱ期研究（ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2）的患者数据。在13例NTRK融合阳性NSCLC患者中，8例患者基线伴有脑转移，其中5例先前接受过脑部放疗。8例患者接受Entrectinib治疗的ORR为62.5%（5/8），包括3例完全缓解和2例部分缓解，颅内的中位DOR尚未达到，中位PFS为8.9个月。在纳入的161例ROS1融合阳性NSCLC患者中，46例患者基线伴有CNS转移，其中27例患者先前接受过脑部放疗。46例患者接受Entrectinib治疗的ORR为52.2%（24/46），包括8例完全缓解和16例部分缓解。治疗的中位DOR为12.9个月，中位PFS为8.3个月。研究结果提示Entrectinib在NTRK或ROS1融合阳性NSCLC伴基线脑转移的患者中具有良好的颅内疗效。
10、Larotrectinib治疗NTRK融合阳性肺癌的疗效和安全性（1289P）
Larotrectinib是具有CNS活性的高选择性、经EMA和FDA批准的NTRK抑制剂，其治疗NTRK融合阳性肿瘤的ORR为79%，中位DOR达到35.2个月。本次会议上，研究者报告了Larotrectinib治疗NTRK融合阳性肺癌的更新数据。数据截止2019年7月15日，共纳入14例患者，包括13例NSCLC和1例SCLC。11例患者为NTRK1融合，3例为NTRK3融合。另外，7例患者基线存在CNS转移。在14例患者中，Larotrectinib治疗的ORR为71%，包括1例完全缓解和9例部分缓解。基线伴有CNS转移患者的ORR为57%。整体的人群的中位PFS尚未达到，预估的12个月时的PFS率为69%。Larotrectinib安全性良好，治疗发生的不良事件主要为1-2级。
参考文献
1.Cheng Y,et al.Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated（EGFRm） advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival（OS）[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1295P.
2.Planchard D,et al.Osimertinib plus platinum/pemetrexed in newly-diagnosed EGFR mutation（EGFRm）-positive advanced NSCLC: Safety run-in results from the FLAURA2 study[EB/OL].ESMO 2020，abstract 1401P.
3.Cho BCC,et al.Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients（pts） with ALK+ non-small cell lung cancer（NSCLC） in the ASCEND-8 trial[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1348P.
4.Popat S，et al.Intracranial efficacy of brigatinib（BRG） vs crizotinib（CRZ）: Updated results from the ALTA-1L trial[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1300P.
5.Ou SL，et al.Lorlatinib in patients with ALK+ NSCLC treated beyond initial disease progression[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1302P.
6.Mazieres J,et al.Tepotinib in patients（pts） with advanced NSCLC with MET exon 14（METex14） skipping: Overall efficacy results from VISION cohort A[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1283P.
7.Felip E,et al.MET inhibitor capmatinib plus EGFR tyrosine kinase inhibitor nazartinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1284P.
8.Krebs MG,et al.Efficacy and safety of entrectinib in locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive NSCLC:An updated integrated analysis [EB/OL].ESMO 2020,abstract 1284P.
9.Dziadziuszko R，et al.Efficacy of entrectinib in patients with NTRK or ROS1 fusion-positive NSCLC with CNS metastases at baseline[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1284P.
10.Drilon A，et al.Efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase（TRK） fusion lung cancer[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1289P.
