塞瑞替尼亚州人群突破数据亮相ESMO，参与游戏竞猜
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会万众瞩目，即将公布多项重磅临床试验数据，而ASCEND-8研究亚洲亚组数据也即将揭晓。此次ESMO大会将在线公布ASCEND-8研究包括中国台湾患者在内的亚洲亚组分析最新数据，塞瑞替尼又会带来哪些新的惊喜呢？
未“布”先知——塞瑞替尼ASCEND-8亚洲亚组数据提前“猜”
ASCEND-8既往基于ITT人群的数据已经显示了450mg随餐给药治疗方案的有效性，而此次亚洲人群的临床获益又有何“玄机”？亚洲人群的数据是否会刷新ITT人群的数据？塞瑞替尼450mg随餐服用，中位随访38个月的亚洲人群中位无进展生存（PFS）、总生存时间（OS）、3年OS率，您认为是多少？让我们通过一个小游戏，看看谁是真正的预言大师呢？
千呼万唤——ASCEND-8亚洲人群研究数据重磅发布，3年OS率高达93%
根据2020年ESMO大会已公布的摘要（摘要号1348P）[1]显示，截至数据截止（2020年3月6日），ASCEND-8研究中74例（74/198，占ITT人群的37％）患者构成了亚洲亚组。中位随访38个月，经孤立评审委员（BIRC）评估，亚洲亚组的具体疗效详见下表，塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS和中位OS仍未达到，3年OS率高达93.1%。您猜对了吗？
敏而好“问”——系列Q&A带你提前剖析ESMO大会塞瑞替尼亚洲亚组研究
Q1：为什么对ASCEND-8试验的亚洲人群进行分析?
当前，塞瑞替尼在我国的获批适应证为450mg随餐给药方案，但是目前仅有ASCEND-4中基于750mg空腹给药的亚洲亚组分析数据，缺少获批的450mg随餐给药方案在亚洲人群中的分析结果。而此次ESMO大会即将公布的数据，将为我国ALK阳性突变患者临床实践和安全性方面提供更加明确的指导及参考。
此外，在其他TKI研究方面，亚洲人群似乎体现出更佳理想的临床获益优势，例如GioTag研究中，阿法替尼序贯奥希替尼在亚裔患者群体中的中位至治疗失败时间（TTF）更长（亚裔 vs ITT：46.7m vs 28.1m）。那么是否亚洲人群对于塞瑞替尼450mg随餐给药方案治疗，同样具有优于750mg空腹给药的优越性？同样使用塞瑞替尼450mg随餐给药方案治疗，对比ITT人群，亚洲人群是否同样具有得天独厚的优势？我们期待ESMO大会上公布的结果可以解答以上临床问题。
同时，观察ASCEND-8研究亚洲亚组基线数据，我们发现450mg及750mg给药组两组的基线特征，包括年龄、PS评分等均较为平衡，两组具有可比性，这也为研究进行亚洲亚组疗效和安全性分析提供了可行性，保障了亚组分析数据结果的可信度和临床参考价值。
Q2：ASCEND-8研究仅是Ⅰ期的临床研究，主要研究终点是PK，如何解读此次ESMO大会发表的亚洲亚组数据？
首先，亚组分析是科学可行的。尽管，ASCEND-8研究为Ⅰ期临床研究，但是试验为3个剂量组随机对照设计入组人群，这为各组间进行疗效和安全性分析提供了基础。其次，对亚洲亚组分析具有较强的临床实践指导意义。当前，我国塞瑞替尼获批给药方案为450mg随餐服用，但是尚缺少具体的临床疗效及安全性的数据。
综上，此次ESMO大会上ASCEND-8亚洲亚组数据的公布，填补了亚洲人群450mg随餐服用塞瑞替尼的数据空白，且研究设计合理。该亚组的疗效或安全性分析对于我们了解塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中的疗效具有重要意义。
Q3：塞瑞替尼450mg随餐有效降低了胃肠道不良反应，具体机制是什么？
既往研究表明，塞瑞替尼的全身暴露剂量与胃肠道毒副反应发生率之间无明显相关性，所以可以推测，塞瑞替尼的相应胃肠道毒副作用可能由与局部的高剂量药物刺激所致。基于此，相关机制显示通过降低局部吸收剂量浓度可以改善塞瑞替尼治疗引起的相应毒副反应。具体机制主要体现在以下几点。
首先，450mg随餐组给药剂量的减少可以从根本上降低局部药物吸收浓度。其次，随餐给药方案可以使得塞瑞替尼更好的与食物中的脂质成分相融，降低其在胃肠道的短期高浓度蓄积，间接起到了保护作用。此外，随餐给药方案加速胃肠道局部药物吸收速度，增强了药物的全身转运效能。最后，进食可以促进胃肠道局部循环的增强，加速药物吸收，降低药物的刺激时间。
综上，我们看到了450mg随餐给药方案从保护胃肠道及促进药物吸收两个方面实现了塞瑞替尼治疗的减量增效，450mg随餐给药方案从根本上降低了胃肠道的不良反应事件的发生。
Q4：在ASCEND-8试验中，450mg随餐服用和750mg空腹组的ORR和疾病控制率（DCR）相当，而无论在中位PFS，18个月PFS率还是DOR上都有优于750mg随餐组的趋势，减量随餐提高疗效的主要原因都有什么？
在疗效方面，尽管ORR及DCR可以从一定程度上转化为对于PFS的优势或劣势，但是对于药物疗效的影响层面而言，患者的治疗依从性及治疗疗程的顺利保障同样发挥着至关重要的作用。
基于对既往ASCEND-8公布数据的分析，我们可以看到，450mg随餐给药方案与750mg空腹给药组相比，在中位相对剂量强度方面，450mg随餐组达到了100%，显著优于750mg空腹组的83.7%。此外，在剂量调整、减量或治疗中断事件发生率方面，450mg随餐组同样优于750mg空腹组。这就意味着，使用450mg随餐给药方案，患者整体的疗程完整度及治疗依从性方面得到了显著的提高，这也就不难理解，为什么两组ORR及DCR相当，但450mg随餐组的中位PFS、18个月PFS率和DOR展现出优于750mg空腹组的趋势。
Q5：目前是否有针对中国人群塞瑞替尼450mg随餐的安全性数据？
在既往报道的相关数据中，2019年WCLC公布了基于中国人群塞瑞替尼治疗的真实世界研究数据结果。该研究共纳入了多个中心共51例患者，给药方案为450mg随餐服用，主要针对ALK或ROS1阳性NSCLC患者群体。结果表明，塞瑞替尼450mg每日一次随餐的给药方式，对于中国人群具有非常好的耐受性。3/4级腹泻、恶心的发生率为0[2]。此外，对比既往公布的ASCEND-8 ITT人群安全性数据发现，基于中国人群开展的塞瑞替尼真实世界研究中的不良反应率更低。这也让我们更加期待此次ASCEND-8研究的亚洲人群疗效及安全性相关数据的公布。
目前，塞瑞替尼在中国已获批用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的任意线适应证，推荐剂量为450mg随餐服用。ASCEND-8研究包括中国台湾患者在内的亚洲人群数据即将在2020 ESMO大会上进行报道，为临床用药提供重要参考和指导。对于数据的竞猜，您能否猜对？让我们敬请期待ESMO大会上ASCEND-8亚洲亚组数据的正式公布！
温故知新——ASCEND-8 ITT人群研究数据回顾
在数据正式公布之前，让我们先回顾一下ASCEND-8既往数据，看看当前的“蛛丝马迹”可以为我们带来哪些有力线索。
减量更安全
450mg随餐给药方案，患者依从性更好：
基于前期药效动力学的研究分析提示，塞瑞替尼450mg随餐相比750mg空腹，血药浓度时间曲线下面积（AUC0-24h）和血药峰浓度（Cmax）相当，药物减量，并没有降低其有效浓度。从而，随餐减量给药方案可以在保证同等药物生物利用度的前提下，显著降低胃肠道刺激[3]，患者对于塞瑞替尼的治疗依从性得到了保障。研究表明，450mg随餐给药组的药物减量及治疗中断事件的发生率，均显著低于750mg随餐给药组。[4]
450mg随餐给药方案，胃肠道不良反应事件发生率更低：
给药剂量及方式的调整直接减轻了药物对胃肠道带来的毒副效应。既往数据表明，相比750mg空腹给药组，各级腹泻、恶心、呕吐的发生率在450mg随餐给药组，均有所下降。3/4级胃肠道不良反应的发生情况方面，450mg随餐服用方案更加彰显了其安全性方面的优势。[4]
减量更有效
已公布的ASCEND-8研究ITT人群数据中，中位随访14.3个月、450mg随餐组的评估结果显示，整体的中位PFS尚未达到。对比而言，我们可以看到，750mg空腹组和600mg随餐组的中位PFS分别为12.2和17.0个月。从KM生存曲线来看，450mg随餐给药方案的疗效，呈现出优于750mg给药组的PFS获益优势。可见，降低给药剂量的450mg随餐方案，在降低了相关毒副反应的同时，提高了患者的治疗依从性，从而使的塞瑞替尼的疗效得到了保障。
参考文献
[1].B. Chul Cho. et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients（pts） with ALK+ non-small cell lung cancer（NSCLC） in the ASCEND-8 trial. Abstract 1348P. 2020 ESMO.
[2].Huang, S. H. et al. Front‐line treatment of ceritinib improves efficacy over crizotinib for Asian patients with anaplastic lymphoma kinase fusion NSCLC: The role of systemic progression control. Thorac Cancer 10, 2274–2281（2019）.
[3].Lau, Y. Y. et al. Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 56, 559–566（2016）.
[4].Cho, B. C. et al. Efficacy and Safety of Ceritinib（450 mg/d or 600 mg/d） With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase（ALK）–Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. Journal of Thoracic Oncology 14, 1255–1265（2019）.
