成人Burkitt淋巴瘤的诊断与治疗
背景
Burkitt淋巴瘤（BL）的发现极具传奇色彩。大约50多年前，在非洲乌干达工作的Burkitt医生在连续接诊两例下颌骨肿块的儿童患者后开始对这一疾病进行系统研究[1]，随后的研究发现这一具备特征性表现的疾病在这一地区非常常见，为这一地域最常见的儿童恶性肿瘤，病理学检查提示这是由血液系统细胞恶性增殖引起的肿瘤，且好发于赤道附近雨量充沛的地域，与疟疾的流行密切相关。上述的肿瘤即为BL的3种流行病学亚型之一即地区性BL。地区性BL的发病高峰年龄在4-7岁之间，男女比例为2:12。另外的两种BL亚型分别为散发性BL和免疫缺陷相关BL。散发性BL主要见于儿童和年轻的成年人，其发病率较低，约占欧美国家所有淋巴瘤的1%～2%，在这些国家中BL约占所有儿童淋巴瘤的30%～50%。免疫缺陷相关BL主要与HIV感染相关。传统的BL化疗方案毒性巨大，近年来一些研究表明，一些毒性较低方案仍然可以取得与传统方案相似的治愈率。本文就BL的病因、临床表现、诊断与治疗等进行总结。
病因
所有的地区性BL中均可检测到EBV病毒，且EBV病毒见于95%以上的肿瘤细胞，表明EBV是地区性BL重要病因。地区性BL的发生与疟疾的发生密切相关，疟疾感染促进地区性BL发生的机制复杂，其中包括：疟原虫可以诱导生发中心B细胞中腺苷脱氨酶（AID）的表达，高表达的AID诱导包括MYC易位在内的遗传学异常的出现，从而促进地区性BL的发生[3]。20%~30%的散发性BL和25%~40%的免疫缺陷相关BL的EBV阳性，表明EBV同样在部分的散发性BL和免疫缺陷相关BL中起到了重要的作用。
临床表现
BL生长迅速，患者常可出现巨大包块，就诊时I/II期的仅占30%。不同流行病学亚型的受累部位有所差异：50%~70%的地区性BL表现为下颌骨和其他面骨累及[4]，部分地区性BL亦可出现肠系膜和性腺累及；回盲部是散发性BL的最常受累部位，此外散发性BL中其他受累部位还包括骨髓、卵巢、肾脏和乳房等；与地区性BL和散发性BL不同是，淋巴结是免疫缺陷相关BL最常见的受累部位。三种类型的BL均有可能出现中枢神经系统累及。由于BL肿瘤负荷很大，因此在治疗前后均有可能出现肿瘤溶解综合征（TLS），从而出现TLS的相关临床表现。
诊断
BL的诊断依赖于病理学检查。形态学方面，BL的肿瘤细胞体积中等大小，BL通常呈弥漫的生长方式[2]。BL细胞核圆，染色质细腻，通常可见数个嗜碱性的沿核周分布的核仁。细胞胞质呈嗜碱性，可见脂质空泡（印片或细针穿刺细胞学更易见）。由于细胞增殖迅速，有丝分裂相很多，并伴有大量凋亡，常可见“星空现象”。免疫表型方面，BL细胞表达膜IgM，表达B细胞标志（CD19、CD20、CD22等）和生发中心（CD10、BCL6）的标志。CD38、CD43阳性率较高。几乎全部的BL强表达MYC蛋白（所有细胞），Ki67表达接近100%。肿瘤细胞通常不表达CD5、CD23、CD138、BCL2和TdT。细胞遗传学方面，t（8;14）（q24;q32）是BL特征性标志，是由MYC易位至IGH上产生，在很少一部分BL中，也可见有MYC易位至IGL或IGK产生的融合基因异常。分子生物学方面，约70%的BL具有TCF3或ID3突变。BL需要与高级别B细胞淋巴瘤（high grade B cell lymphoma）相鉴别，后者常高表达BCL2蛋白，可能同时伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排；此外伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤也是鉴别之一，其与BL在形态学方面非常接近、不具有MYC易位，但伴有染色体11q区域的异常。
所有的BL患者在接受治疗前均需要进行系统的评估。评估的主要目的是判断疾病负荷以及患者对治疗的耐受性，以制定合适的治疗方案。必要的实验室检查包括血常规，生化（含乳酸脱氢酶、尿酸、肝肾功能、电解质），病毒学指标（HIV, HBV）等。推荐所有患者进行骨髓活检。所有患者需进行腰椎穿刺检查以评估中枢神经系统是否受累，如果患者拟行鞘内注射治疗，则腰穿可以在治疗开始后进行。推荐所有患者在治疗开始前行PET/CT检查。将接受含蒽环类方案化疗的患者需接受心脏超声检查以评估射血分数。
一线治疗
化疗是所有BL的推荐治疗方式。一项III期的随机对照研究显示，在强化化疗的基础上添加利妥昔单抗显著提高了BL的无事件生存和总生存[5]。因此利妥昔单抗联合化疗是BL的推荐治疗方案。此外，中枢预防在BL的治疗中必不可少。BL的化疗方案主要分为3类: 1. 强化的短程化疗方案（CODOX-M/IVAC） 2. 急淋样的化疗方案（HyperCVAD） 3. DA-EPOCH-R方案。目前尚无前瞻性的随机对照研究对比不同化疗方案治疗BL之间的优劣。
CODOX-M/IVAC
CODOX-M/IVAC（环磷酰胺， 阿霉素，长春新碱，甲氨蝶呤）[CODOX-M]/异环磷酰胺，阿糖胞苷，与依托泊苷 [IVAC] 方案是目前欧美国家最常使用治疗成人HIV阴性BL的方案。最早的关于CODOX-M/IVAC的临床试验根据患者的临床特征进行危险分层6。低危组需具备两个条件：① 单个腹腔外的肿块小于10cm或腹腔肿块完全切除；② LDH水平正常；其他患者均被认为是高危患者。在以上危险分层的基础上，低危患者接受3个疗程的CODOX-M方案的化疗，高危患者接受4个疗程的CODOX-M与IVAC交替方案的化疗。3~4级毒性反应出现比例较高，22%的患者出现了脓毒败血症。41例（包括20例成人BL）接受该治疗方案的患者2年的无事件生存率为92%。其他的一些临床试验也证实了这一方案的有效性，尽管生存率要低于最早的临床试验，在Mead等的一项研究中，接受这一方案的低危和高危患者的2年的无事件生存率分别为83%和59%[7]。
HyperCVAD
已有前瞻性的临床试验评估了HyperCVAD（超分割的环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松） 联合/不联合利妥昔单抗与大剂量的甲氨蝶呤与阿糖胞苷（MA）交替方案治疗初治BL的效果。一项来自MD Anderson癌症中心的前瞻性临床试验共入组26例初诊的成人BL患者[8]，所有患者接受HyperCVAD/MA方案，患者同时接受交替鞘内注射MTX与阿糖胞苷方案进行中枢预防。5名患者在诱导治疗期间死亡，所有患者均出现了严重的血液学毒性。81%的患者取得了完全缓解，3年的OS率为49%。另一项R-HyperCVAD/MA治疗成人BL的前瞻性临床试验中，31例患者接受治疗，CR率达86%，3年的OS率为89%，骨髓抑制与发热伴中性粒细胞减少非常常见[9]。
DA-EPOCH-R
目前已经有前瞻性的单臂临床研究评价了DA-EPOCH-R治疗HIV相关BL和散发性BL的疗效。在2013年发表在New England Journal of Medicine上的一篇前瞻性研究中10，共纳入19名散发性BL患者和11名HIV相关BL患者，散发型BL患者接受标准的DA-EPOCH-R方案化疗，而HIV相关的BL患者接受短程的、利妥昔单抗剂量加倍（SC-DA- EPOCH-RR）的方案化疗。DA-EPOCH-R组中位随访86个月，无疾病进展率和生存率分别为95%和100%；SC-DA- EPOCH-RR组中位随访73个月，无疾病进展率和总生存率为100%和90%。无BL患者死于BL，且该方案耐受性良好。EPOCH方案不能穿透血脑屏障，因此这些患者均接受鞘内注射MTX作为中枢预防。
如何选择一线方案
根据NCCN指南推荐：对于年龄<60岁的患者，对于低危患者的推荐方案依次为CODOX-M方案（3个疗程）、DA-EPOCH-R方案、HyperCVAD方案；对于高危患者的推荐方案依次为CODOX-M/IVAC方案、DA-EPOCH-R方案（适用于不能耐受高强度化疗的患者）、HyperCVAD方案，对于伴有中枢累及的患者，需要静脉化疗的方案中含有能够通过血脑屏障的药物；对于年龄≥60岁的患者，推荐使用DA-PEOCH-R方案，但伴有中枢累及的患者需要区别对待（需要针对中枢神经系统累及的治疗）。
难治复发BL患者的治疗
难治复发的成人BL患者预后极差，中位生存仅为3.7个月。挽救化疗的缓解率低，推荐的挽救方案包括DA-EPOCH-R、R-ICE、R-IVAC等方案，取得缓解后可考虑行异基因造血干细胞移植。有病例报道表明，CAR-T细胞治疗可以使难治复发的BL患者取得完全缓解，但仍需前瞻性的临床试验来评估这一疗法的确切疗效[11]。
患者随访
BL患者在取得完全缓解后的第1年每2-3个月随访一次，第2年每3个月随访一次，随后进行每半年一次的随访，一般不推荐行CT检查进行随访，只有在出现临床指征时才需要进行CT检查。
总结
BL是一种高度侵袭性的淋巴瘤，其治愈率较高，但部分患者，特别是老年患者的治疗难度很大，难治复发成人BL患者的预后极差，亟待新的药物或疗法来提高这部分患者的预后，CAR-T细胞治疗有望改善难治复发BL患者的预后。
参考文献
1. Burkitt D. A sarcoma involving the jaws in African children. Br J Surg. 1958;46（197）:218-223.
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3. Robbiani DF, Deroubaix S, Feldhahn N, et al. Plasmodium Infection Promotes Genomic Instability and AID-Dependent B Cell Lymphoma. Cell. 2015;162（4）:727-737.
4. Dunleavy K. Approach to the Diagnosis and Treatment of Adult Burkitt's Lymphoma. J Oncol Pract. 2018;14（11）:665-671.
5. Ribrag V, Koscielny S, Bosq J, et al. Rituximab and dose-dense chemotherapy for adults with Burkitt's lymphoma: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387（10036）:2402-2411.
6. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996;14（3）:925-934.
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10.Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med. 2013;369（20）:1915-1925.
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