前列腺癌研究八大进展 可能与您的实践相关

1. 新框架使前列腺癌基因检测指南“更进一步”[1]

 

根据2019年费城前列腺癌多学科共识会议上提出的建议，所有转移性前列腺癌患者都应该进行基因检测，以更好地为精准医疗或临床试验资格的决定提供信息。

 

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根据发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的建议，有前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的男性也应该进行癌症遗传基因检测，以指导前列腺癌的监测和筛查策略。

 

➣ 根据指导意见，可以考虑对多种情况进行优先基因的初步检测，然后再扩大检测。与会者建议对有转移性前列腺癌或家族史的男性进行胚系检测，并建议对有家族史和符合病理标准的其他男性成员进行胚系检测。

 

➣ 根据指导意见，用于转移性前列腺癌治疗的优先基因的检测应包括BRCA1、BRCA2和错配修复基因。为了获得临床试验资格，应该对ATM等基因进行更广泛的检测。

 

➣ 指南建议进行BRCA2基因检测，以便为积极开展监测提供信息。携带BRCA2基因突变的男性应在40岁或在其家族中最年轻的前列腺癌患者确诊之前的10年开始筛查。指南指出，HOXB13、BRCA1、ATM和错配修复基因携带者也应考虑进行BRCA2基因的检测。

 

2. FDA批准对relugolix用于进展期前列腺癌的优先审查[2]

 

Relugolix是一种每日服用一次的口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂，可减少具有刺激前列腺癌的生长作用的睾丸睾酮激素和卵巢雌二醇的产生，以及可刺激子宫内膜异位症和子宫肌瘤生长的雌二醇的产生。

 

此次FDA接受优先审查relugolix的新药申请，对于进展期前列腺癌男性接受新疗法更进了一步。FDA预计12月20日前将做出批准该适应证的决定。

 

FDA接受对relugolix治疗进展期前列腺癌的优先审查申请，主要基于Ⅲ期HERO试验。该试验在934例雄激素敏感的进展期前列腺癌患者中比较了relugolix和醋酸亮丙瑞林的疗效和安全性。在今年ASCO在线年会上公布的结果显示，经过48周，达到并维持去势水平的男性比例在relugolix组和醋酸亮丙瑞林组分别为96.7%（95%CI：94.9~97.9）和88.8%，显示了非劣效性，差异为7.9%（95%CI：4.1~11.8）。在第4天，relugolix组56%的患者睾酮水平低于50 ng/dl，而醋酸亮丙瑞林组无男性出现睾酮抑制（P<0.0001），第15天，睾酮水平达到50 ng/dl的男性比例在二组分别为98.71%和12.05%。relugolix组在第15天得到PSA应答的男性比例更高。不良反应方面，relugolix组的主要不良心血管事件发生率低于亮丙瑞林组（2.9% vs. 6.2%）。

 

3. Ipatasertib方案对某些前列腺癌患者有益[3]

 

Ipatasertib（Genentech/Roche）是AKT的三种亚型的小分子抑制剂。

 

随机Ⅲ期IPATential150试验显示，Ipatasertib联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙，可明显延长肿瘤PTEN缺失、先前未治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的放射学PFS。在所有意向治疗的人群中，该试验并未达到其他放射学PFS的共同主要终点。OS数据及其他辅助的次要终点还未成熟，该试验将继续进行直至计划中的下一次分析。

 

前列腺癌仍然是全世界男性死亡的主要原因，转移性去势抵抗性前列腺癌患者很难治疗。IPATential150试验的早期结果对我们正在进行的晚期前列腺癌患者新治疗方案的开发极其令人鼓舞。

 

4. 恩扎卢胺可延长非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS[4]

 

根据2020年ASCO在线年会上公布的随机Ⅲ期PROSPER试验，在雄激素剥夺治疗（ADT）中加入恩扎卢胺可显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的OS。该研究结果同时发表于《新英格兰医学杂志》。

 

近三分之一的nmCRPC患者将在2年内发生转移。在雄激素受体抑制剂应用于该领域之前，PSA快速升高和nmCRPC患者几乎无治疗选择。

 

双盲安慰剂对照的PROSPER试验纳入1401例PSA加倍时间不超过10个月的nmCRPC患者，以2:1随机分配接受ADT+恩扎卢胺160 mg一天一次（n=933，平均年龄74岁），或者ADT+安慰剂（n=468，平均年龄73岁），主要终点为无转移生存。

 

在48个月的随访中，恩扎卢胺组有288例死亡（31%），安慰剂有178例死亡（38%）。

 

最终OS分析结果显示，恩扎卢胺组的中位生存时间明显长于安慰剂组（67个月 vs. 56.3个月；HR=0.73，95%CI：0.61~0.89）。另外，恩扎卢胺组和安慰剂组分别有33%和65%的患者在治疗停止后开始随后的抗肿瘤治疗。中位治疗时间在恩扎卢胺组和安慰剂组分别为33.9个月和14.2个月。与恩扎卢胺治疗相关的不良事件与之前Ⅲ期研究中观察到的一致。

 

5. 进展期前列腺癌发病率在USPSTF筛查建议提出后继续上升[5]

 

根据发表于National Cancer Institute的一项回顾性研究结果，在美国50岁及以上的男性中，局部转移和远处转移前列腺癌的发病率持续上升。

 

2008年USPSTF建议75岁及以上男性无需常规PSA检测，2012年建议无需对所有男性进行常规PSA检测。但研究表明，自此之后，局部转移和远处转移前列腺癌发病率有所上升，其原因尚不清楚。对此，研究人员对来自美国癌症统计公共使用研究数据库的数据进行了分析，以确定2005~2016年50岁及以上男性侵袭性前列腺癌的时间趋势，并按疾病分期、年龄组和种族/民族进行分层。

 

结果显示，在所有种族/民族中，50岁及以上男性的局限性前列腺癌发病率从2007年开始下降。2007~2016年，50~74岁男性的发病率每年下降6.4%（95%CI：4.9%~7.9%）；2013~2013年，75岁及以上男性的发病率每年下降10.7%（95%CI：6.2%~15%）。

 

研究期间，局部转移和远处转移前列腺癌的发病率在两个年龄组都有所增加，2008~2012年和2012~2016年，在50~74岁年龄组远处转移前列腺癌的比率每年分别增长了2.4%（95%CI：0.3%~4.6%）和5.6%（95%CI：4.4%~6.8%）；2010~2016年，在75岁及以上年龄组，每年增长5.2%（95%CI：4.2%~6.1%）。

 

这些数据说明，更高的筛查率导致了更多早期前列腺癌的诊断（可能存在过度诊断和过度治疗），而更低的筛查率与更多晚期的前列腺癌之间具有关联。一些建模型研究显示，通过PSA分级策略，包括基于基线PSA延长筛查间隔，老年男性中如果PSA阈值较高可转诊进行活检，对70岁及以下的男性限制常规检测，可以减轻与更高的PSA筛查率相关的危害。

 

2018年USPSTF再次改变建议，将筛查纳入55~69岁男性的选择，70岁及以上的男性不建议筛查。目前尚无能够分析新建议对前列腺癌发病率影响的注册数据。

 

6. 生物标志物可以预测前列腺癌对免疫治疗的反应[6]

 

免疫疗法虽然在晚期恶性肿瘤的治疗中取得成功，但在转移性去势抵抗性前列腺癌中的效果仍然有限。在Science 转录 Medicine上发表的一项Ⅱ期试验中，研究人员在对CTLA-4抑制剂伊匹木单抗反应良好的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中确定了常见的生物标志物。该研究中30例男性的前列腺癌原发部分或其中一个转移部分进行活检或手术切除，并获得足够的DNA和RNA进行后续分析。3个月内这些患者开始接受伊匹木单抗治疗。

 

通过分析，研究人员最终确定了三种生物标志物：（1）癌细胞内部高浓度的CD8 T细胞。CD8细胞被认为在促进抗肿瘤反应中具有重要作用。人们认为，大多数免疫疗法，特点是检查点疗法，通过CD8细胞介导或杀死癌细胞（2）高干扰素&γ;应答基因标记物。干扰素&γ;是免疫细胞（包括CD8 T细胞）用来帮助对抗癌症的一种细胞因子（3）抗原特异性T细胞反应。这些T细胞对新型抗原或肿瘤相关抗原产生应答，如前列腺酸磷酸酶或前列腺特异性膜抗原。

 

每位患者要么有上述一种标志物，要么有其中的两种。既往研究表明，免疫检查点治疗在高肿瘤突变负荷的肿瘤最为有效，这些肿瘤还具有高频率的可被免疫系统识别的新抗原。本研究证明，低肿瘤突变负荷的前列腺癌表达新型抗原，该新抗原可诱发与伊匹木单抗良好临床结果相关的T细胞反应。

 

7. 在转移性去势抵抗性前列腺癌中，阿特朱单抗联合恩扎卢胺未能延长OS[7]

 

根据在美国癌症研究协会（AACR）在线年会上公布的随机Ⅲ期IMbassador250研究结果，阿特朱单抗联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药治疗相比，未能延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS。该结果导致这项研究提前终止。

 

恩扎卢胺是一种雄激素受体拮抗剂，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，可增强干扰素信号，使肿瘤细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感。这使其成为与PD-L1/PD-1抑制剂联合使用的候选药物。

 

IMbassador250试验中，纳入未接受过免疫治疗或恩扎卢胺/雄激素受体拮抗剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌或局部进展期去势抵抗性前列腺癌患者，将患者随机分配接受阿特朱单抗（1200 mg，每周三次）+恩扎卢胺（160 mg，每日一次）（n=379）治疗，或者恩扎卢胺单药治疗（n=380）治疗。

 

结果显示，联合治疗组和单药治疗组的中位OS无统计学意义（15.2个月 vs. 16.6个月；分层HR=1.12；95%CI：0.91~1.37）。亚组分析显示了与主要终点一致的结果。几乎每组的所有患者都发生了不良事件，联合治疗组和单药治疗组分别为96.5%和91.8%。

 

8. 研究人员正在探索前列腺癌激素疗法的认知影响[8~12]

 

雄激素抑制治疗前列腺癌虽然有效，但与一系列全身不良反应有关。

 

美国明尼苏达大学的研究人员正在评估前列腺癌激素疗法对认知功能的影响，以及研究体育活动如何能有所帮助。

 

研究人员2019年的一项研究显示，雄激素剥夺疗法（ADT）与随后10年老年患者阿尔茨海默症或痴呆症的诊断有关。在该研究的154 089例男性中，62 330例（平均年龄76岁）在前列腺癌确认后2年内接受ADT治疗，91 759例未接受ADT治疗。

 

结果显示，接受ADT治疗的男性中有13.1%被诊断为阿尔茨海默症，未接受ADT治疗组为9.4%。ADT治疗组男性患痴呆症的比例高于未接受ADT治疗组（21.6% vs. 15.8%）。

 

研究人员指出，激素疗法可能会改变或加速痴呆症的发展，而不是导致痴呆证。

 

ADT是治疗转移性前列腺癌的基础。应用多学科的护理模型，包括专家和相关卫生保健专业人员，以药物和生活方式干预，可能为长期接受ADT的患者提供管理副作用的最佳效益。该研究结果表明，临床医生需仔细权衡预期寿命延长的患者ADT治疗的长期风险和益处，并在开始ADT之前根据痴呆风险对患者进行分层。

 

此外，流行病学家发现，每周剧烈运动几次的男性，即使在其被诊断为前列腺癌之后，与那些不运动者相比，他们的死亡风险也降低了40%~50%。研究人员正在进行一项前瞻性临床试验，以评估教练指导下的剧烈运动是否对这些人生存率的提高有影响。

 

参考文献：

 

1. Giri VN, et al. Implementation of Germline Testing for Prostate Cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.20.00046.

2. Myovant Sciences Announces Priority Review and FDA Acceptance of New Drug Application for Once-Daily, Oral Relugolix for Advanced Prostate Cancer. MYOVANT SCIENCES. Press Release. June 22, 2020 at 8:30 AM EDT

3. Roche’s IPATential150 study evaluating ipatasertib in combination with abiraterone and prednisone/prednisolone met one of its co-primary endpoints. www.Roche.com. June 19, 2010.

4. Sternberg CN, et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;doi:10.1056/NEJMoa2003892.

5. Jemal A, et al. Prostate Cancer Incidence 5 Years After US Preventive Services Task Force Recommendations Against Screening. J Natl Cancer Inst. 20 May 2020;doi:10.1093/jnci/djaa068/5837113.

6. Subudhi SK, et al. Neoantigen responses, immune correlates, and favorable outcomes after ipilimumab treatment of patients with prostate cancer. Sci Transl Med. 2020;doi:10.1126/scitranslmed.aaz3577.

7. Sweeney CJ, et al. Abstract CT014. Presented at: AACR Annual Meeting; April 27-28, 2020（virtual meeting）.

8. American Cancer Society. Hormone therapy for prostate cancer. Updated Dec. 18, 2019. Accessed April 6, 2020.

9. Jayadevappa R, et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy Use and Diagnosis of Dementia in Men With Prostate Cancer. JAMA Netw. Open. 2019;doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.6562.

10. Kazmi N, et al. Appraising causal relationships of dietary, nutritional and physical-activity exposures with overall and aggressive prostate cancer: two-sample Mendelian-randomization study based on 79 148 prostate-cancer cases and 61 106 controls. Int J Epidemiol. 2019;doi:10.1093/ije/dyz235.

11. Mayo Clinic. Hormone therapy for prostate cancer. Updated April 24, 2019. Accessed April 6, 2020.

12. Patil T and Bernard B. Complications of Androgen Deprivation Therapy in Men With Prostate Cancer. Oncology（Williston Park）. 2018;32（9）:470-474.

 

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）