双管齐下 疗效显著 HR 早期乳腺癌内分泌治疗渐入加境
近五十年来早期乳腺癌患者诊断率不断提升，预后得到大大改善，5年相对生存率达82%，这得益于HR+早期乳腺癌内分泌治疗的规范应用，HER2+早期乳腺癌靶向治疗广泛使用以及三阴性乳腺癌循证医学证据的支持，这些努力均提示早期乳腺癌患者正走向治愈。HR+早期乳腺癌在走向治愈的路上离不开内分泌治疗的贡献，当今对于内分泌的治疗更强调“加法”原则，今天我们就从这方面内容细细道来。
绝经前早期乳腺癌内分泌治疗中“加”OFS
卵巢功能抑制是一把双刃剑，一方面，通过负反馈作用于垂体，抑制促黄体生成素产生，使雌激素水平下降，从而抑制肿瘤生长。另一方面，OFS降低血清中卵泡刺激素的表达，使卵巢内的血流量减少，降低化疗药物对卵巢内部结构的损伤，亦有研究表明OFS能够直接保护原始卵泡，因此对卵巢具有一定的保护作用。由此，OFS的双重机制决定了其在绝经前人群的重要作用。
SOFT研究8年的结果中1可以看到在内分泌治疗基础上加用OFS*可以改善患者DFS，SOFT&TEXT联合分析2进一步告诉我们，OFS+AI**比OFS+TAM在提高无乳腺癌间歇期、无乳腺癌远处复发间歇期有明显优势，且在淋巴结≥4个及年龄≤35岁患者人群中获益明显。因此，CSCO BC指南推荐对于淋巴结转移在4个及以上的绝经前早期乳腺癌患者内分泌治疗OFS联合AI；而对于淋巴结1-3个，病理分级在G2或者G3，肿块≥2cm,内分泌治疗推荐OFS联合TAM。由此，OFS成为绝经前早期乳腺癌患者中高危人群内分泌治疗的“伴侣”。
临床中对于什么时候应用OFS一直存在争议，2017年发表的一篇文章合并分析3SOFT和TEXT试验中符合要求HR+早期乳腺癌比较化疗同步OFS与化疗序贯OFS，结果让人豁然开朗，化疗同步与化疗序贯OFS未显示出生存差异，进一步小样本的研究也证实这一结论。而OFS显著减少了HR+和HR-乳腺癌卵巢早衰发生率及闭经率，显著提高这部分患者治疗后妊娠率，可以说一箭双雕，为绝经前早期乳腺癌内分泌治疗加法“锦上添花”，让我们在临床中依据患者需求进行个体化应用。
标准内分泌治疗基础上“加”长度的延长治疗
为什么要进行延长治疗？对于T1N0M0小肿瘤乳腺癌，5年内分泌治疗后20年远处转移复发的风险14%，而淋巴结转移4-9个早期乳腺癌患者，20年远处转移复发的风险高达47%，因此，5年内分泌治疗是不足够的。aTTom和ATLAS研究4是最早尝试在5年内分泌治疗基础上加用5年TAM治疗，10年TAM内分泌治疗可以降低15%复发风险，改善绝经前HR+早期乳腺癌患者生存，奠定TAM内分泌治疗延长的基石地位。
随后开启绝经后辅助内分泌治疗延长研究，诸如在NSABP-B425、MA.17R6、AERAS研究中探讨5年内分泌治疗之后延长5年AI对比安慰剂的疗效，以及在DATA7、ABCSG-168、IDEAL9、SOLE研究中探讨5年内分泌治疗后延长5-6年AI对比2-3年AI的疗效。遗憾的是没有看到延长应用5-6年AI与2-3年AI之间差别，然而这些短疗程与长疗程延长研究的缺点是没有安慰剂对照，因此不能说明AI延长的最佳获益时长。
尽管NSABP-B425、AERAS研究中看到5年内分泌治疗后，延长5年内分泌治疗可以获益，却也疑点重重：AERAS研究中入组的绝大多数是低危复发风险患者，淋巴结阴性患者占80%，ER+患者接近100%，起始应用5年AI人群占90%，也就是说在AERAS研究中入组的低危复发风险人群延长AI是获益的，个中原因让我们静待原文发表后一探究竟。
再来看看NSABP-B42研究，入组患者淋巴结阳性者占43%，起始5年应用AI患者占61%，6.9年随访没有看到短疗程与长疗程延长内分泌治疗二组间统计学的差异，是一个阴性结果。而随着随访时间的延长，让我们看到了随访至10年长疗程延长组的获益，这似乎提示内分泌治疗获益人群“不再一时”，长期应用、长久获益。这一结果也得到2018年荟萃分析结果的印证：接受过5年TAM辅助治疗的患者延长5年AI可减少33%的复发风险，接受过AI辅助治疗的患者延长5年AI可减少20%的复发风险，在淋巴结转移越多的高危患者中延长AI获益越大。因此，2020 CSCO BC指南推荐绝经后乳腺癌患者初始AI治疗已满5年如果淋巴结阳性，病理分级G3，有其它需要行辅助化疗的危险因素可考虑继续AI治疗，因此，内分泌延长治疗需要“审时度势”，优选合适人群。
早期乳腺癌辅助内分泌治疗基础上“加”靶向治疗
晚期乳腺癌中内分泌联合靶向治疗成绩骄人，我们不禁要问内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂能否在早期乳腺癌辅助人群中提高无病生存期？三种不同CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的大型前瞻性随机对照研究正在进行中，让人欣喜的是Monarch E研究刚刚劲爆公布，在早期乳腺癌辅助治疗中内分泌治疗基础上联合阿贝西利可以延长HR+、淋巴结阳性具有高危复发风险早期乳腺癌患者DFS，同时也让我们看到内分泌联合CDK4/6抑制剂的潜质，未来可期，这一结果也为辅助内分泌治疗加法再添浓墨重彩的一笔。
早期乳腺癌辅助内分泌治疗基础上“加”化学治疗
一直以来乳腺癌辅助化疗被蒽环和紫杉类药物占据整个江山，增加药物剂量并不能带来显著的生存获益，而增加不同化疗药物与内分泌治疗联合似乎是一种可选策略。POTENT研究在标准手术、化疗后针对具有中、高危复发风险的人群中一组应用S1联合标准内分泌治疗，一组单独标准内分泌治疗进行比较，在S1联合内分泌治疗组5年iDFS达86.9%，单纯内分泌iDFS为81.6%，两者比较有统计学差异，让人们看到高危复发风险的HR+乳腺癌内分泌+化疗是一种可选策略，不过根据这一结果推广至临床为时尚早，需要客观谨慎对待。
总之，对于激素受体阳性的早期乳腺癌患者强调内分泌治疗加法，在绝经前早期乳腺癌患者加用OFS以提高患者无病生存期，其深远意义毋庸置疑；哪些人群需要进行内分泌延长治疗还需要择优而选；在内分泌治疗基础上加用靶向治疗值得人们期待；而内分泌治疗联合化疗仍然值得商榷，我们期待有更多的临床研究指导精准的药物选择。内分泌治疗过程中心血管安全性、血脂管理、骨安全性以及内分泌治疗的不良反应值得高度重视，认真对待。只有内分泌治疗规范应用与不良反应有效管理完美地结合才能使HR+早期乳腺癌患者走向治愈！
此文仅供医学专业人士参考
*本研究OFS药物为曲普瑞林
**本研究中AI为依西美坦
参考文献：
1 FRANCIS P A, et al.NEJM, 2018, 379（2）: 122-37
2 Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.
3 Matteo Lambertini et al. J Clin Oncol 36.2018
4 ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.
5 Micheal Gnant, et al. 2016 SABCS S1-5.
6 Goss P, et al. ASCO 2016,Abstract LBA1
7 Vivianne Tjan-Heijnen, et al. 2016 SABCS S1-03
8 Gnant M et al. SABCS 2017 S3-01
9 Blok EJ. et al. 2016 SABCS S1-04
