靶向免疫“强强联手”： 转化治疗助力肝癌迈向治愈通途

近年来以靶向治疗和免疫治疗为代表的肝癌系统药物治疗的发展突飞猛进，靶向和免疫治疗的组合方案（比如多靶点激酶抑制剂仑伐替尼联合PD-1免疫检查点抑制剂的“可乐”方案），以及系统治疗和局部治疗的组合方案层出不穷，为不可切除肝癌的转化治疗开启了一片全新的天地，让国内中、晚期肝癌患者看到了潜在的治愈希望。

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近日，在主题为“大师之选”的肝癌转化治疗高峰论坛上，包括中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、北京大学肿瘤医院郝纯毅教授、复旦大学附属中山医院孙惠川教授、华西医院文天夫教授在内的多位国内肝癌外科治疗“大师”就肝癌转化治疗的现状和未来，进展和挑战做了全面和深入的探讨与碰撞。与会专家还就特异性抗血管生成药物带来的出血风险对转化治疗的潜在负面影响表达了各自的看法。本文在此就部分内容进行汇总，并与读者共享。 

转化治疗的“春天”已来

郝纯毅教授：几年前讨论肝癌的转化治疗是不可思议的！ 

肝癌的转化治疗需要具备两个前提；第一个就是R0手术切除，即可以通过手术切除达到治愈的目的，而第二个就是要有强效的治疗方案可以实现肝癌降期，或缩瘤。

近10年，我国肝癌手术技术以及围手术期管理取得了巨大的进步，我国早期肝癌手术切除后的5年生存率可达到70%。但是肝癌的系统治疗药物的发展却很缓慢。

自2008年到2018年的10年间，仅有索拉非尼一个靶向治疗药物在国内获批用于不可切除肝细胞癌的治疗；但由于索拉非尼治疗的肿瘤客观缓解率（ORR）较低、覆盖人群亦较低，故其对于推动中、晚期肝癌转化治疗的作用并不显著。

陈敏山教授：2018年在国内上市的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼

治疗不可切除的中国大陆、台湾和香港的肝细胞癌人群的 ORR、无进展生存期（PFS）、至进展时间（TTP）以及总生存期（OS）分别是索拉非尼的2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。

仑伐替尼治疗所带来的更高的ORR让我们看到了肝癌转化治疗的“黎明曙光”。

近两年，不同靶向和免疫治疗药物的相互联合治疗方案，包括仑伐替尼联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的“可乐”方案（KEYNOTE-524研究），以及PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合联合抗血管生成药物贝伐珠单抗的“T+A”方案（IMbrave150研究），显示可以进一步提升ORR至30%~50%。

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靶向和免疫联合治疗方案的“绽放”让我们感到肝癌的转化治疗将迎来一个充满阳光的未来。

郝纯毅教授：靶向或免疫药物的单药治疗的ORR一般在20%左右，但靶向联合免疫一定是1+1＞2，甚至＞3的组合。KEYNOTE-524和IMbrave150临床研究结果显示靶向联合免疫治疗可以分别进一步提升ORR（mRECIST）至46%和33%。

在过去20年，基于靶向药物的系统药物治疗以及综合治疗为结直肠肝转移治疗带来了翻天覆地的变化，让我们看到“from care to cure" ，随着具有更高ORR的肝癌系统药物组合方案的到来，这种变革现在也很可能会在肝癌上再现。

孙惠川教授：KEYNOTE-524研究结果显示，仑伐替尼联合PD-1免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）一线治疗不可切除肝细胞癌的中位OS达到22.0个月，这是当前的术前转化治疗无法企及的。

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在今年ASCO大会也公布了复旦大学附属中山医院肝癌治疗团队开展的一项仑伐替尼联合免疫治疗的真实世界研究结果。

研究纳入60例不可手术或晚期肝细胞癌患者接受联合治疗，研究结果显示：

  • 联合治疗后11例（18.3%）患者可手术，其中2名患者仍在接受免疫相关不良事件的治疗；

  • 截至2020年1月，9名患者接受了肝切除术；

  • 术前评估部分缓解（PR）患者 5例，疾病稳定（SD）患者 3例，疾病进展（PD）患者 1例；

  • 5例（55.6%）患者获得病理学完全缓解（pCR）；

  • 中位随访72天后，1例出现肿瘤复发，1例出现无肿瘤复发的死亡，其余7例保持无瘤生存。

对于转化治疗临床实践的思考

孙惠川教授：在选择转化治疗方案时需要考虑前期术前治疗对手术会产生什么样的影响。比如，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的“双免疫”二线治疗不可切除肝细胞癌的OS是22.8个月，但“双免疫”药物本身对于肝脏毒性需要引起关注；另外，IMbrave150研究中使用的抗血管生成药物贝伐珠单抗虽然在结直肠癌肝转移治疗中被广泛应用，对于肝脏外科并不陌生，但有很多医生会对贝伐珠单抗治疗以后做手术有很多顾虑，未来也是需要有很多研究去考虑的。

文天夫教授：多种药物带来的肝损伤，以及前期介入治疗可能对肿瘤以及胆管带来的损伤可能会为转化治疗带来“麻烦”，并影响手术切除的预后。

郝纯毅教授：这部分患者如果要做手术，外科医生一定要考虑到手术之前应停用贝伐珠单抗，并在手术以后很长时间（一般两到三个半衰期）不能用这种药。

选择靶向与免疫联合方案时，在疗效相近的情况下，我当然会选择安全性更好的方案。

孙惠川教授：在KEYNOTE-524和IMbrave150研究中，靶向联合免疫治疗带来的OS获益超过20个月，在真实世界的临床实践中，OS获益也可能在15~18个月。这给肝癌转化治疗的临床实践带来了一个问题：这些患者是否还需要手术？是否即使不接受手术切除，转化治疗仍然能给患者带来OS获益，而且患者生活质量可能更高。

文天夫教授：系统药物治疗联合TACE和放疗等局部治疗手段在未来的肝癌转化治疗中也一定会占据很重要的地位。

我个人觉得TACE可以作为转化治疗的基础。有研究结果显示肝切除和肝移植之前行TACE治疗是能够带来生存获益的；因此，TACE联合仑伐替尼等靶向药物治疗也是一种缩瘤的重要方式。对于伴随门静脉癌栓或腔静脉癌栓的患者，放疗也是一个重要的基础，比如立体定向放射治疗（SBRT）联合靶向药物和PD-1单抗也可能为这类患者带来生存获益。

编者按

我国70%~80%的原发性肝细胞癌患者在发现时已处于无法通过手术切除的中、晚期，而这部分患者的5年生存率不足20%。能否提升这部分患者的手术切除率，让不可手术肝癌成为可手术肝癌是肝癌治疗的一个核心命题，也是几十年来我国肝癌界的一个奋斗目标。

 

靶向和免疫治疗的迅猛发展，以及靶向和免疫的“强强联手”为不可切除肝细胞癌带来了高ORR的治疗方案，也为肝癌的转化治疗带来了“春意昂然”。但同时，这些治疗方案也为转化治疗带来了更多的问题，比如如何选择高效同时又比较安全的方案？转化治疗应持续多长时间？何时是手术的最佳时机？如果转化成功是否还有必要手术切除？

 

相信随着临床医生对肝癌转化治疗临床实践的不断探究，在不久的未来，这些问题的答案都将“浮出水面”，并清晰呈现，而我国中、晚期肝癌患者也必在此过程中获得生命的延长，甚至治愈的可能。