纳武利尤单抗二线治疗IIIB期肺鳞癌患者，持续PR，长期生存达3年
纳武利尤单抗（欧狄沃®）2018年在中国上市，被获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗，成为中国首个上市的免疫检查点抑制剂，开启了中国NSCLC免疫治疗新时代。本病例是一例典型的采用纳武利尤单抗二线免疫治疗IIIB期肺鳞癌的成功案例，该患者至今已接受90周期为期3年多的Nivolumab单药治疗，并且未发生3、4级以上不良反应，耐受性良好。从这一病例看来，或许免疫治疗会为患者带来更好更优质的长期生存，未来可期，让我们共同期待。
王慧娟 教授
河南省肿瘤医院内科
副主任医师 副教授 硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专家委员会 常委
国际肺癌研究会（IASLC） 会员
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会第二届青年委员会 委员
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
病 例 回 顾
病史简介
基本病史
患者男性，67，4年前因“体检发现右肺占位”就诊。
既往史：平素体健，否认“肝炎”、“结核”等急慢性传染病史，否认“高血压”、“糖尿病”、“冠心病”等病史，否认食物药物过敏史，无手术、外伤史。
家族史：父母已去世，死因不详，2哥1弟已去世，死因不详。否认遗传性、传染性疾病家族史。
个人史：吸烟史30余年，平均40支/天，无饮酒史。
体格检查
神志清，精神可，双侧锁骨上淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未及明显干湿性啰音，心率92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，神经系统（—）。
辅助检查
实验室检查：入院检查：血红蛋白138 g/L，白细胞计数为5.81×109/L，中性粒细胞计数为48.9×109/L，血小板计数为200×109/L，红细胞计数为4.15×109/L，肿瘤标志物：癌胚抗原0.95 ng/ml，CA199 5.27 U/ml，CA724 1.27 U/ml，生化及凝血功能正常，肝肾功能无明显异常。
影像学检查：
胸部增强CT（2015/10/20）：右肺上叶软组织包块伴阻塞性肺炎，大小约48mm*59mm，恶性可能；纵膈内、右肺门多发淋巴结；第9胸椎右侧横突高密度影；甲状腺右叶低密度影。
头颅MRI（2015/10/21）：脑内多发斑点状异常信号，考虑脱髓鞘改变。筛窦及蝶窦粘膜炎性改变。
全身骨扫描：未见明显浓聚影。
电子支气管镜检：会厌及声门正常；气管通畅，粘膜光滑；隆突锐利；右上叶前段支气管口白色坏死物堵塞，余各级支气管形态、粘膜大致正常。活检结果显示：（右上肺）非小细胞癌。刷片结果考虑低分化癌可能性大，灌洗未发现癌细胞。镜检诊断：右上肺癌。
病理诊断：结合免疫组化提示鳞癌，伴神经内分泌分化。免疫组化（图1）：CK7-，TTF-1-，NapsinA-，P40+，Ki-67约50%，SyN-，CD56+。
最终诊断
原发性右肺鳞癌（cT4N2M0 IIIB期）。
一线治疗（同步放化疗）
治疗方案
经MDT会诊，2015年10月30日开始接受同步放化疗，化放疗计划为：胸部病灶及淋巴结6MV-X线IMRT DT 66Gy/33f，化疗方案：依托泊苷 0.1g d1-5，d29-33联合顺铂 80mg d1，d8，d29，d36，共2个周期（由于恶心，呕吐反应较重，达到3级，第二周期化疗顺铂减量为70mg d1，d8）。
治疗期间复查血常规提示I度骨髓移植（白细胞计数3.26×109/L，中性粒细胞计数1.90×109/L），给予对症升白处理后好转。
SD
期间（2015/11/30）复查CT评价疗效为（缩小的）SD（图2）：右肺上叶软组织包块较前略缩小，最大横截面约44mm×38mm，阻塞性肺炎较前变化不大；纵膈内、右肺门多发淋巴结，部分较前略增大。患者同步化放疗治疗结束后出院，未按医嘱定期来院复查。
图2 首次同步放化疗前后（2015/10/20对比2015/11/30）胸部CT疗效评估
疾病进展
2016.03.30因“咳嗽并加重1周”返院，复查胸部CT提示病情较前进展（图3、图4）：右肺上叶软组织包块较前略缩小，最大横截面约24mm×30mm，阻塞性肺炎较前变化不大；纵膈内多发淋巴结，较前增多增大。
图3 2016.03.30复查胸部CT提示病情较前进展
图4 2016.03.30复查胸部CT提示病情较前进展
二线治疗（免疫治疗）
纳武利尤单抗单药治疗
鉴于患者情况符合我科正在开展的“Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机性、多个国家参加的III期临床研究”入组条件，请患者签署知情同意书后，随机分入Nivolumab治疗组。于2016.04.22至2019.10.10给与“Nivolumab 3mg/kg每2周1次”共治疗90周期。
入组筛查时复查CT示：右肺上叶软组织包块影，最大横截面约24mm×32mm，纵膈内、右肺门多发淋巴结，纵膈内淋巴结大小约28mm×21mm。
免疫治疗过程中疗效评价
Nivolumab治疗6周期后，（2016.07.12）复查CT提示病情稳定，纵膈淋巴结较前明显缩小，大小约28mm×15mm（图5）。
入组后最佳疗效评价为PR（2017.02.04，图6）：右肺上叶肿块整体较前缩小，大小约20mm×30mm；右侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发淋巴结，部分较前缩小，纵膈淋巴结约23mm×13mm。后期仍定期复查，持续PR状态。
持续PR
后期仍定期复查，持续PR状态。
病 例 点 评
2015年，基于Check Mate 017的研究结果，Nivolumab被FDA批准用于二线治疗晚期肺鳞癌[1]。并且于2018年在中国获批用于NSCLC患者的二线治疗，其获批是基于中国Ⅲ期临床试验CheckMate 078[2]研究的结果，而CheckMate 017/057[3]是CheckMate 078研究的“全球版本”。三个研究的结果保持了一致，显示无论是鳞癌还是非鳞癌患者，二线及以上Nivolumab免疫治疗均显著优于化疗。该患者为确诊右肺非小细胞癌（cT4N2M0 IIIB期），经过标准的同步放化疗之后，疾病复发进展。后续二线治疗参加临床研究应用Nivolumab也是合乎诊疗规范的。
CheckMate017/057是关于Nivolumab的两项Ⅲ期、开放、随机临床试验，可谓是免疫治疗开启NSCLC免疫治疗篇章的经典研究。CheckMate017针对鳞状NSCLC，CheckMate057针对非鳞NSCLC，研究主要评估Nivolumab（3 mg/kg，每2周给药一次）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）在既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期NSCLC患者中应用的疗效和安全性。在完成初次分析后，接受多西他赛治疗不再获益的患者可以交叉到纳武利尤单抗组。两项研究的主要研究终点都为OS。
2015年ASCO年会上，首次报道CheckMate 017和CheckMate 057研究1年生存结果，在肺鳞癌患者中，Nivolumab组对比多西他赛组1年生存率分别为42% vs 24%，死亡风险降低41%；非鳞癌组为51% vs 39%，死亡风险降低27%。正是基于这两项临床研究的结果，全球不同地区相继获批了纳武利尤单抗免疫单药二线治疗的适应证。2017年报道的CheckMate 017和CheckMate 057研究2年生存结果[4]，Nivolumab组患者死亡风险较多西他赛组下降28%，并且治疗相关的副作用发生率更低。2019年WCLC会议数据更新了两项研究的5年随访结果[5]，Nivolumab组和多西他赛组患者5年OS率分别为13.4％vs 2.6％[HR，0.68（95％CI，0.59-0.78）]，显示Nivolumab较多西他赛组显著提高长期生存达5倍。在Nivolumab（19.7％）或多西他赛（11.2％）治疗有效的患者中，32％接受Nivolumab抗治疗的患者在治疗5年时依旧应答，而多西他赛治疗组中已无应答患者，两组中位有效时间分别为19.9个月和5.6个月。经过5年随访，两组的幸存者中，Nivolumab组36%的患者仍在使用该药物，而多西他赛组为0%；两组中分别有20% vs 67%的患者接受了免疫治疗（无论是在组还是出组）；两组10% vs 0%的患者不再使用研究药物后无进展且未接受后续治疗。该研究的长期生存分析提示免疫治疗一旦起效疗效持久，患者长期生存预后更好。
关于免疫治疗最佳获益人群的探讨也是临床研究的焦点。既往研究中观察到吸烟患者尤其是重度吸烟者接受免疫检查点抑制剂的疗效可能更好，主要是因为研究发现吸烟患者肿瘤突变负荷更高[6,7]有关。KEYNOTE-001研究的回顾性分析显示，既往接受过放疗的患者接受免疫检查点抑制剂治疗生存获益更多[8]，而不管患者接受的是胸部放疗还是脑部放疗。放疗可以通过释放肿瘤抗原[9-12]，引起树突状细胞的活化和迁移，增强树突状细胞的抗原递呈，增强抗肿瘤T细胞的识别和活性[13,14]，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”从而促进免疫治疗的起效。而该患者有重度吸烟史，30余年，平均40支每天；并且在同步化放疗后3个月出现疾病进展接受Nivolumab治疗，这可能是该患者能够从免疫检查点抑制剂治疗获益的原因。
目前该患者已接受了90周期为期3年多的Nivolumab单药治疗，并且未发生3、4级以上不良反应，耐受性良好。或许免疫治疗会为患者带来更好更优质的长期生存，未来可期，让我们共同期待。
参考文献
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