从实践中看芦可替尼在原发性骨髓纤维化中的应用
原发性骨髓纤维化（Primary Myelofibrosis, PMF）是进展性恶性血液疾病，患者中位生存期 5.7 年。本文通过为大家展示应用芦可替尼治疗中比较经典和有代表性的病例，希望大家通过病例掌握芦可替尼治疗的适应症、剂量调整标准、不良事件的发生处理。
No.1
大咖讲堂
专家介绍
葛峥 主任医师
东南大学附属中大医院
【葛峥说病例】
两个病例都是原发性骨髓纤维化患者应用芦可替尼治疗中比较经典和有代表性的病例。第一例 47 岁女性，病程短，确诊原发性骨髓纤维化，诊断明确，起始治疗前血小板 606×109/L，血红蛋白正常，白细胞轻度增高，脾脏脐下四指， MPN-10 评分 18 分，芦可替尼起始剂量 20 mg bid。共治疗和随访 102 周，血红蛋白在前 10 周有所降低之后就回升到趋向正常，白细胞波动幅度不大，脾脏进行性缩小。MPN-10 评分在由治疗前 18 分降至 0 分，经过芦可替尼治疗，病人的症状得到了明显的改善。
第二例患者 60 ，病史长，脾肿大 40 多年，脾脏脐下 4 指，白细胞低，贫血，血小板 180×109/L，CALR 突变，原发性骨髓纤维化诊断明确。按照芦可替尼起始剂量标准，给予 15 mgbid。治疗后，症状改善明显， MPN-10 评分从治疗前 18 分降到 5 分，脾脏进行性缩小。但是存在两个问题，第一治疗到第 4 周时，血小板下降到 88×109/L，芦可替尼减量为 5 mgbid，之后根据血小板的计数进行芦可替尼剂量的调整。第二患者在第 30 周的时候开始出现发热腹水，考虑是感染性，除抗感染治疗之外，芦可替尼 15 mg bid 联合地塞米松 20 mgbid 治疗，治疗一周体温正常，腹胀缓解，之后激素就逐渐的减量，泼尼松 5 mg bid 跟芦可替尼继续联用。
我们从这两个病例总结出一些经验，第一，中国的原发性骨髓纤维化的诊疗共识推荐芦可替尼，对于症状性的脾脏的肿大，对于影响生活质量的，出现了骨髓纤维化相关的症状，如果骨髓纤维化导致了肝脏的肿大，门脉高压，推荐应用芦可替尼。第二，重视 MPN-10 量化评分，对监测症状评估疗效非常的有价值。第三，要注意芦可替尼起始剂量要取决于基线的血小板的计数，同时在应用的过程当中，要根据血小板的计数的剂量来调整芦可替尼的用量。第四，在应用过程当中也可能会出现一些血液学不良事件，要重视规范化的监测，及早通过剂量的调整去降低和改善这样的不良事件的发生。
专家介绍
【胡明辉说病例】
这两例临床病例的分享，从诊断、治疗、管理上给予我们对骨髓纤维化有启示作用。病例一，诊断上患者有乏力腹胀，巨脾，乳酸脱氢酶升高。根据 2015 年原发性骨髓纤维化中国专家的共识，诊断明确。治疗上，采用靶向药物芦可替尼治疗，根据血小板制定起始剂量，起始剂量 20 mg bid。治疗周期中出现芦可替尼相关的不良反应，贫血。经过一段时间，血色素下降之后恢复，总体耐受性好。经过两年多的治疗，MPN-10 指数明显下降，脾脏明显缩小，一直使用 20 mg bid 剂量维持治疗。
病例二诊断明确，患者巨脾，乳酸脱氢酶升高，CALR 基因突变，骨髓提示骨髓网状纤维增生明显。治疗采取靶向药物芦可替尼，根据血小板数量选择 15 mg bid 剂量，经过一周治疗，患者血小板下降，四周治疗后调整剂量为 5 mg bid，随着血小板升高再次回到 15 mg bid 剂量。30 周患者再次出现了 MPN-10 指数的上调，症状加重，并出现了腹水，考虑是感染相关，经过抗感染和激素的治疗，腹水消失了。芦可替尼治疗之后出现贫血的副作用，即使贫血发生，血小板减少，但是随着治疗起效的时间延长，逐渐会减少，副作用会改善。所以即使达到了输血的程度，可能也不妨碍芦可替尼的治疗。
专家介绍
【吴少玲说病例】
病例一患者年轻女性，47 ，因乏力、消瘦在当地医院就诊，血常规示白细胞高，血小板高，脾大，体质性症状，包括消瘦盗汗的症状，骨髓穿刺、骨髓活检，诊断原发性骨髓纤维化。诊断上建议完善患者危险分层以及基因检测、染色体等，是否存在 JAK-2 基因突变。治疗上根据血小板的数目，采取芦可替尼 20 mg bid，治疗后患者症状得到明显改善，脾肿大的症状控制，获得非常好的获益的。在这个过程中，注意患者可能出现的一些副反应，包括血象的变化，贫血的症状，建议复查骨髓活检纤维化改善情况。
病例二患者老年男性，60 ，脾肿大 40 年，左上腹疼痛加重 4 个月。患者 40 年脾脏肿大可能是骨髓纤维化进行性发展，是一个慢性的进展的过程。最近几个月出现了症状加重，疼痛等症状，合并贫血。CALR 基因阳性，骨髓活检显示网状纤维增生明显，诊断原发性骨髓纤维化比较明确，建议尽可能给患者进行危险分层，分层诊治。患者 60 岁芦可替尼单药治疗过程中出现血红蛋白的下降，可以考虑给予沙利度胺、强的松，促红素、输血来改善贫血。另外患者在芦可替尼治疗中出现发热、腹水，考虑感染性腹膜炎，最好有腹水的检查，包括穿刺液送检明确是渗出液还是漏出液，此患者给予经验性治疗有效的。
No.2
病例分享时间
作者介绍
佟红艳 主任医师
浙江大学医学院附属第一医院
病例一
1. 病史简介
患者女性，47 岁。
主诉：乏力伴左上腹胀 3 月。于 2018.01.16 首次就诊于门诊。
现病史：患者 3 月前出现乏力伴左上腹胀，伴有盗汗、消瘦，就诊于长兴县人民医院，门诊查血常规提示血二系异常，骨髓活检提示骨髓纤维化。
查体：脾脏脐下 4 指，质硬，边钝，无压痛。
辅助检查：
血常规：Hb125 g/L, WBC 10.24 ×109/L, Plt 606 ×109/L。
乳酸脱氢酶：332U/L。
B 超：脾厚约 7.4 cm，下级达脐以下，轮廓光整，脾实质回声均匀细腻。
MPN-10 评分：18 分。
2. 入院诊断
原发性骨髓纤维化
3. 诊疗经过
2018.01.16 开始给予芦可替尼 20 mg bid 治疗，治疗 2 周后患者脾脏开始缩小，MPN 评分下降，后患者脾脏进行性缩小，MPN-10 评分持续下降，于治疗后 103 周脾脏缩小至厚度约 5 cm，MPN 评分降至 0 分。期间持续芦可替尼 20 mg bid 治疗。
4. 治疗转归
该患者症状明显改善，脾脏进行性明显缩小，前 10 周出现血红蛋白降低及血小板降低，后趋向稳定，白细胞变化不大，肝肾功能较前无明显变化。目前患者继续接受芦可替尼 20 mg bid 治疗。
病例二
1. 病史简介
患者男性，60 岁。
主诉：发现脾肿大 40 余年，左上腹胀痛 4 月余。于 2017.10.26 首次入院。
现病史：患者 40 余年前体检发现脾脏肿大，脾脐下 3 指。4 月余前患者开始出现左上腹胀痛，伴乏力、盗汗、消瘦。半月前至当地医院就诊，血常规提示 WBC 3.2 ×109/L, Hb107 g/L, Plt 194×109/L。B 超提示：脾脏肿大，脐下 4 cm。
查体：脾脏脐下 4 指，质硬，边钝，无压痛，双下肢无水肿。
辅助检查：
血常规：WBC 2.5×109/L, Hb92 g/L, Plt180×109/L。
乳酸脱氢酶：331U/L。
B 超：脾厚约 7.4 cm，长约 24 cm，下级达脐以下，轮廓光整，脾实质回声均匀细腻。
骨髓常规：原始细胞 0%，粒系增生明显活跃，红系增生欠活跃，巨核系偶见。
骨髓活检：造血细胞增生低下伴纤维组织增生，网状纤维增生明显。
染色体：46，XY。
基因检查：CALR（+），JAK2（-），MPL（-）。
MPN-10 评分：18 分。
2. 入院诊断
原发性骨髓纤维化
3. 诊疗经过
2017.11.01 开始给予芦可替尼 15 mg bid 治疗，第 4 周患者患者血小板下降至 88×109/L, 调整芦可替尼剂量为 5 mg bid，后患者血小板逐渐上升，第 8 周患者血小板升至 148×109/L，调整芦可替尼剂量为 15 mg bid，治疗过程中患者出现贫血，脾脏进行性下降，第 26 周患者脾脏缩小至 5.3 cm，MPN-10 评分降至 6 分。
第 30 周患者出现反复发热，伴乏力，腹胀不适，当地医院提示腹水，抗生素治疗效果不佳，血常规：WBC 1.3×109/L, Hb49 g/L, Plt105×109/L。CT 提示腹腔积液，腹穿提示渗出液，MPN-10 评分 16 分。第 34 周再次入院。入院后复查血常规：WBC 2×109/L, Hb83 g/L, Plt161×109/L。超敏 C 反应蛋白 54.9 mg/dL，乳酸脱氢酶 331U/L。腹部 B 超：脾厚约 5.3 cm，腹腔液性暗区，盆腔宽约 5.5 cm。考虑为：原发性骨髓纤维化，腹水（感染性首先考虑）。给予泰能 0.5 g q6 h，芦可替尼 15 mg bid 联合地塞米松 20 mg bid。治疗 1 周后患者体温正常，腹胀减轻，复查腹部超声：腹腔液性暗区，盆腔宽约 2.9 cm。出院后规律随诊，腹水逐渐消失，脾脏继续进行性缩小，MPN-10 评分逐渐下降，激素逐渐减量。
4. 治疗转归
患者症状明显好转，脾脏进行性缩小，前 6 周出现暂时性血小板降低，经调整芦可替尼剂量后血小板趋于稳定。在治疗中出现贫血、腹水，加用激素后贫血得到改善，腹水消失。肝肾功能较前无明显变化。目前继续芦可替尼治疗随访中。
