ROAR研究：达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变胆道癌

胆道癌是一种恶性侵袭性疾病，临床预后较差，大多数患者确诊时已处晚期，5年生存率仅18％。晚期胆道癌治疗主要是化疗（吉西他滨+顺铂），但中位PFS仅8个月，中位OS为12个月。近日，《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）发布ROAR篮子试验的其中一项研究，结果令人鼓舞，再次表明基于基因状态的精准治疗是胆道癌未来发展方向，有望突破化疗局限性。

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研究背景

胆道癌包括肝内胆管癌（胆管癌）、肝外胆管癌和胆囊癌，三者复发率、预后和基因组情况因肿瘤位置不同而异，已鉴定的基因突变有IDH1、FGFR2、BRAF和HER2，这为该群体的靶向治疗提供可能性。BRAF突变在胆道癌占5%~7%，尤以胆管癌常见。与无BRAF V600E突变者相比，BRAF V600E突变胆管癌者在切除时具有更高的肿瘤分期、淋巴结转移，且长期OS较差。吉西他滨+顺铂治疗晚期胆道癌，进展后5-FU+顺铂治疗的回顾性研究结果令人失望，应答率较低。BRAF抑制剂（BRAFi）单药试验显示出鼓舞的抗癌活性，然而已报道的毒性（包括继发皮肤癌）和持续性低应答提示该疗法需改进。帕博利珠单抗已被FDA批准用于高微卫星不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷胆道癌，然而免疫治疗获益人群仅占胆道癌的小部分。

既往研究表明BRAFi+MEK抑制剂（MEKi）联合与BRAFi单药比较，前者降低黑色素瘤病人皮肤不良反应，延长OS和PFS。达拉非尼（BRAFi）+曲美替尼（MEKi）组合在某些BRAF V600E突变癌种中显效，已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌的治疗。个案报道提示该联合用药耐受性好，且效果优于单药。ROAR篮子试验是一项跨癌种研究，主要评估达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变的少见癌种，如未分化甲状腺癌、胆道癌、胃肠间质瘤、小肠腺癌、非精原细胞瘤型生殖细胞肿瘤、低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤和多发性骨髓瘤的安全性和有效性。本研究发布了胆道癌的研究结果。

 

 

研究方法

这是一项正在进行的2期、开放标签、单臂、多中心研究，属于ROAR篮子试验的一部分，该试验针对BRAF V600E突变的罕见肿瘤患者。胆道癌纳入标准是年龄≥18岁、BRAF V600E突变、不可切除、转移性、局部晚期或复发、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-2以及既往已接受过全身系统性治疗。所有入组患者口服达拉非尼150mg bid+曲美替尼2mg qd，直到疾病进展或治疗不耐受。主要终点是总体缓解率（ORR），该ORR是由RECIST 1.1在意向治疗可评估人群中确定的，人群包括所有可评估的入组患者，无论接受治疗如何（如已开始进展、开始接受新的抗癌药、撤回同意、死亡、病情稳定持续6周或更长时间，或基线评估后进行两次或多次新抗癌治疗）。这些结果是根据中期分析所得。

 

 

研究结果

在2014年3月12日至2018年7月18日之间，对626例胆道癌患者进行BRAF V600E突变预筛查。根据BRAF基因检测结果，鉴定出57例BRAF V600E突变的胆道癌患者，其中43例选为研究对象，包括意向性治疗人群，18例患者处于贝叶斯分析的主要队列，25例处于扩展队列。43例受试者中胆管癌占91%（39/43），肝门部胆管癌2%（1/43），胆囊癌2%（1/43），未知2%（1/43），缺失2%（1/43）。中位随访时间10个月，四分位数间距IQR（6-15）个月，截至2019年3月29，有7例（16%）仍继续接受治疗，36例终止（34例疾病进展，1例死于不良事件，1例要求终止）。

ORR：43例患者中22名（51％[95％CI: 36-67]）达到研究者评估的ORR。43例患者中20名（47％[95%CI: 31–62]）达到孤立审评委员会评估的ORR（表1）。

表1：胆道癌对治疗的最佳ORR（意向性治疗可评估人群，n = 43）

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在22例接受研究者评估的总体应答者中，持续缓解的患者比例在6个月时为67％（95％CI：43-83），在12个月时为36％（95％CI：17-57），而24个月时为13％（95％CI：2-33）。经研究人员评估为总体应答的22例患者中，有13例（59％）持续应答超过6个月，7例超过12个月，2例在数据截止时仍持续应答。由研究人员评估的22例患者总体应答中位时间为9个月（95％CI: 6-14）（图1）。

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PFS和OS：研究人员评估的6个月PFS为63％（95％CI:  47-76），12个月为30％（95%CI: 16-45），而24个月为8％（95%CI: 2-22）。根据研究者评估，中位PFS为9个月（95％CI: 5-10；图2A）。6个月时OS为84％（95％CI: 69-92），12个月时OS为56％（95%CI: 38-71），24个月时OS为36％（95%CI: 19-53）。中位OS为14个月（95％CI: 10–33；图2B）。有35个无进展生存事件（29个进展和6例死亡）和23个总体生存事件。

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安全性：在5名（12％）患者中，最常见的全因3级或4级不良事件是γ-谷氨酰转移酶升高（表3）。15例（35％）因不良事件降低剂量，24例（56％）因不良事件导致剂量中断，而1例（2％）因败血症导致永久性停药。17（40％）例发生严重的不良事件；9例（21％）有与治疗相关的严重不良事件（最常见发热）。2名（5％）死于败血症，但被认为与研究治疗无关，无治疗相关的死亡。

表3：所有接受治疗的患者的不良事件（n = 43）

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结 论

达拉非尼+曲美替尼联合治疗在BRAF V600E突变型胆道癌患者中显示出令人鼓舞的抗癌活性，且安全性可控。胆道癌患者应考虑常规检查BRAF V600E突变。

 

 

参考文献

Vivek Subbiah, Ulrik Lassen, Elena Élez, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer（ROAR）: a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. THE LANCET Oncology , 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045（20）30321-1