PARP抑制剂联合PD-L1单抗治疗gBRCA1/2突变转移性乳腺癌

篮式研究“Basket Trial”是将带有相同靶基因的不同癌症放在一起，应用一种药物治疗这些不同肿瘤的研究。MEDIOLA 研究是应用奥拉帕利（Olaparib）联合PD-L1单抗度伐利尤单抗（durvalumab）针对多个瘤种进行的basket研究，分为4个队列：①胚系BRCA（gBRCA）突变的转移性乳腺癌；②gBRCA突变的转移性卵巢癌；③转移性胃癌；④复发性小细胞肺癌。近日，《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）公布了MEDIOLA乳腺癌队列研究的结果，探讨了奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗gBRCA1/2突变转移性乳腺癌的疗效及安全性。

研究背景

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过与DNA损伤位点结合，阻断DNA修复，促进肿瘤细胞凋亡等机制达到抗肿瘤的作用，携带gBRCA突变或 同源重组缺陷（HRD）患者对导致DNA损伤的铂类和PARP抑制剂敏感。DNA损伤修复功能（DDR）是DNA损伤修复机制的主要类型，可以纠正DNA复制、重组等过程中产生的错误。胚系BRCA基因突变、HRD均为DDR缺陷的表现形式，此类患者表现为肿瘤突变负荷高，对免疫检查点抑制剂反应较好。奥拉帕利可以显著改善晚期gBRCA突变乳腺癌患者的生存，临床前研究已经表明，奥拉帕利联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可以进一步提高抗肿瘤活性。基于此，研究者设计了评估Olaparib +durvalumab治疗gBRCA1/2突变转移性乳腺癌患者疗效及安全性的临床研究。

研究方法

对gBRCA突变的HER2阴性的乳腺癌患者，先使用奥拉帕利（300mg，一天两次口服）治疗4周后，同时联合度伐利尤单抗（1.5g，静注，每四周一次），直到疾病进展。主要研究终点是安全性和耐受性以及12周的疾病控制率（完全缓解+部分缓解+稳定）。

研究结果

从2016年6月14日至2017年5月2日，共纳入了34例患者。11例（32％）患者发生了≥3级的不良事件，其中最常见的是贫血，共4 例（12%）、中性粒细胞减少症3例（9%）和胰腺炎2例（6%）；3例（9％）患者因不良事件而中断治疗，4例（12％）患者发生了6次严重不良事件（表1和2）；未出现治疗相关的死亡。

12周疾病控制率为80%（24/30），见表3。

中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月（95% CI:5.5-13.1，图1），中位随访6.7个月时，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI:4.6-11.8）。中位随访19.8个月（95% CI:14.4-25.5）时，中位总生存期（OS）为21.5个月。

在三阴性乳腺癌亚组分析中奥拉帕利+度伐利尤单抗的疗效展现出两种不同模式，部分患者出现早期疾病进展，而另一部分患者表现为持续的缓解。三阴性乳腺癌患者的ORR超过了50%（10/17），有1例达到了完全缓解（CR），中位PFS为4.9个月，中位OS为20.5个月。

在激素受体阳性乳腺癌患者中，中位PFS达到9.9个月（95% CI:6.2-21.5），中位OS为22.4个月（95% CI:14.4-25.5）。

小结和展望

MEDIOLA研究者表示与既往奥拉帕利和度伐利尤单抗单药的治疗效果一样， 两药联合治疗gBRCA突变的转移性乳腺癌也显示出较好的抗肿瘤活性和安全性，有望为gBRCA突变的转移性乳腺癌治疗带来新的选择。但是目前只是小样本单臂临床研究，没有设置对照组，故有必要进一步开展大样本随机对照临床研究对奥拉帕联合度伐利尤单抗的长期疗效及安全性进行比较。

目前，奥拉帕利和度伐利尤单抗已先后被国家药品监督管理局批准用于晚期卵巢癌和不可手术非小细胞肺癌的治疗，在药物可及的条件下，期待随着更多循证医学证据来明确其在晚期乳腺癌治疗中的适应症，使得晚期乳腺癌患者获益。

参考文献

Susan M Domchek, Sophie Postel-Vinay, Seock-Ah Im, et al. Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer（MEDIOLA）: an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study. The Lancet Oncology, 2020. https://doi.org/10.1016/S1470-2045（20）30324-7