美国癌症协会2020年指南更新：对于普通风险人群的宫颈癌筛查建议
宫颈癌是全球第四大恶性肿瘤，也是女性面临的主要健康问题。世界卫生组织统计，全球每年宫颈癌新发病例52.9万，死亡病例约20万。面临如此严峻的形式，我们有必要重新审视宫颈癌的筛查策略，以提高筛查的精确性和有效性。近日，CA Cancer J Clin杂志发表了美国癌症协会2020年指南更新：宫颈癌普通风险人群的筛查建议，以期增强宫颈癌的早期筛查效率，降低宫颈癌的发病率和死亡率。
引言
近年来，得益于有效的早期宫颈癌筛查，美国宫颈癌的发病率和死亡率呈显著下降趋势。但2020年仍将有13800例浸润性宫颈癌被诊断，其中预估有4290例患者死亡。因此，进一步增强宫颈癌的初级和二级预防保健以及不断完善筛查策略成为了防止早期宫颈癌进行性恶化、降低宫颈癌死亡率的重要手段。
美国癌症协会（ ACS）、美国阴道镜与宫颈病理学会（ASCCP）以及美国临床病理学会在2012年进行了对上一次指南的更新。近8年来，随着对宫颈癌自然病程以及高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, hrHPV）的深入了解，宫颈癌的筛查效率也在不断提高。当前，已不再将首次性生活的年龄作为首次宫颈癌筛查的因素，并且将HPV单独检测纳入筛查方案。在本次更新的指南中，ACS推荐宫颈癌的筛查时间从25岁开始，直至65，期间每5年进行一次HPV检测（表1）。
背景
宫颈癌筛查的意义
宫颈细胞学检查是宫颈癌筛查的基础，而hrHPV（HPV16，HPV18）的长期感染是宫颈癌的常见病因。尽管HPV感染在健康人群中较常见，但仅有少部分长期反复感染者可能出现癌前病变，该病变可持续数年稳定无进展。因此，HPV感染和上皮内瘤变（CIN）者中仅少数进展为宫颈癌。宫颈癌筛查的首要目的为发现可治愈的癌前病变（CIN2， CIN3，原位癌），从而防止进展为浸润性癌；另一目的为发现早期浸润性癌，从而降低死亡率和相关并发症。因此，早期筛查可最大限度地提高效果。
宫颈癌早期筛查的进展
ACS 2002版指南认为，细胞学检查联合HPV检测，频率不应该超过每3年1次，并应加强与HPV感染相关的宣教；ACS 2012指南推荐每5年进行一次联合检测，以作为宫颈癌筛查的首选策略，或单独进行1次细胞学检查。通过比较ACS 2020和ACS 2012（表2）可发现，新指南包含了全新的策略指导，而细胞学筛选策略则作为确定合理风险的基线。联合检测增加了对进展期宫颈癌的检测，从而减低了假阳性风险。2018年，美国预防服务队（US Preventive Services Task Force, USPSTF）根据已有的数据对筛查策略进行了利弊评估后，推荐将HPV单独检测用于宫颈癌筛查中。目前，有2种经FDA批准可用于宫颈癌筛查的HPV单独检测方法；5种可用于联合检测的HPV检测方法（表3）。
FDA在2006年批准HPV疫苗，其在美国的利用率较低，但随时间推移，HPV疫苗在人群中利用率显著上升。根据2018年国家健康访问调查显示，在18-26岁的人群中，39.9%的人曾接受过一剂或多剂HPV疫苗（53.6%为女性）。来自最近一项国家免疫调查报告显示，在2018年，13-17岁的青少年一次或多次注射HPV疫苗的比例达到68.1%（女性）、51.1%（男性）。
目前发现，单独性细胞学检测的假阳性率相对较高，因此选择细胞学筛查的人群比例显著低于HPV疫苗注射的人群。来自HPV疫苗接种率高的国家的数据显示，在接种疫苗的人群中，宫颈异常率显著下降。由此表明， HPV疫苗的注射应当纳入宫颈癌筛查建议中。
方法
ACS指南制定小组（GDG）以高度负责的态度对指南进行了严谨细致地修订。GDG查询了大量证据并进行了模型分析；充分考虑患者意愿以及权衡不同筛查措施的利弊的基础上，进行制定、审议和完善措辞；对不同筛查方式的推荐强度的审议；明确阐述筛查干预措施与有效性的关系；完全达成一致后进行了发表。此外，在宫颈癌的自然病史、发病风险以及宫颈异常的检测、诊断和治疗方面，GDG得到了临床医学和基础研究方面专家的支持和帮助。
为了更新宫颈癌筛查指南，GDG选择使用USPSTF委托的2份报告来作为更新指南的依据：（1）由 Kaiser Permanente Research Affiliates Evidence Based Practice Center 进行的对宫颈筛查的系统性研究回顾；（2）由 Harvard T.H. Chan School of Public Health研究者基于数学疾病模型进行的分析。ACS工作人员持续关注有关宫颈癌筛查结果的文献，并在研究审查报告发表后审查了可能相关的文章。
Melnikow及其同事对HPV单独检测作为筛查策略的有效性进行了系统审查，并主要对随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）的数据进行分析。在2012年，ACS建议宫颈癌筛查的初筛年龄为21，65岁以上有定期筛查史并结果为阴性的女性可停止筛查。随着对宫颈癌自然病史的不断深入了解，21岁的初筛年龄开始被提出质疑，此外，筛查可终止年龄、65岁以上宫颈癌的发生率、晚期HPV感染或感染复发和进展的可能性以及是否按照退出标准进行终止审查等问题均被提出质疑。GDG补充了大量文献，以了解年轻和老年女性在筛查过程中的依从性。
GDG还委托建模小组为USPSTF 2018更新提供决策性分析，以明确不同起始筛查年龄间结果的差异性：一个并未在本次更新的指南中被明确解释的关键性的问题之一。在决策分析中，Kim等强调了用RCTs评估新的宫颈癌筛查技术的固有局限性。鉴于宫颈癌筛查的广泛运用及其二级预防潜力，观察死亡终点是不可行的，从而需要依赖入侵性疾病或死亡率预测性替代或中期结果。而RCTs进行的筛查数量有限，数学模型的决策性分析可对RCTs结果进行补充。通过模拟更长的筛查周期（通常是整个生命周期），在此条件下，可获得远超RCTs所能得到的数据结果。
宫颈癌筛查推荐的决策模型是一种微观模拟模型，其中模型起始时间为1996年出生的女性个体在9，并在21岁时开始进行宫颈癌筛查，并终生随访。该模型模拟了宫颈癌的自然病程（包括HPV感染、CIN的分级以及浸润性鳞状细胞宫颈癌分期）、卫生服务跟踪（包括筛查的次数、筛查的结果以及诊断的过程）以及健康情况（包括寿命、特异性疾病的发生以及死亡率）。
推荐的筛查策略
ACS建议从25岁开始进行首次宫颈癌筛查，每5年进行一次HPV检测并持续到65岁。25岁时未进行首次筛查者，在25-65岁期间每5年进行一次联合检测（HPV检测+细胞学检查），或每3年进行一次细胞学检查。该建议适用于所有无宫颈癌症状者（不论有无性生活以及是否为HPV疫苗接受者），GDG认为按此建议进行宫颈癌筛查利大于弊，且该筛查方案具有较高的准确性。基于宫颈癌在25岁以下的女性中发病率和死亡率较低，短暂感染的高发生率、产后风险和决策性分析显示出的利弊平衡结果，ACS建议在25岁时开始首次HPV单独检测，或，随着美国向HPV单独检测过渡，每5年进行一次联合检测，或者每3年单独做一次细胞学检查，筛查的频率不应超过推荐的筛查频率。
首次进行宫颈癌筛查的年龄
由于对宫颈癌的自然病史以及HPV作用机制的更深入理解，ACS更新了首次进行宫颈癌筛查的年龄。早期的指南建议将20岁作为首次宫颈癌筛查的年龄，随后又修改为18岁和21岁（针对没有进行性生活的女性）。如果性生活发生在上述年龄之前，首次筛查也应当提前。自2010年以来，ACS联合其他机构建议将21岁作为首次筛查年龄，而不论是否有性生活。而本次关于宫颈癌筛查年龄的更新，ACS将首次年龄建议为25岁。
2018年USPSTF更新的宫颈癌筛查建议的证据审查和决策分析均无专门针对起始年龄> 21岁的策略，但对大于和小于30-35岁进行首次HPV检测人群的表现进行了比较，也比较了不同年龄段人群从细胞学方法转向HPV筛查的策略。任何指南的更新都必须立足于先前的指南，并基于当前研究判断相关性与利弊平衡。目前，20-24岁和25-29岁的女性大约有1100万，比起25-29岁女性的总体4%患病率，20-24岁女性的总体患病率（0.8%）较低（图1,3），而20-24岁女性宫颈癌的死亡率为0.5%，25-29岁女性宫颈癌死亡率为3%（图2）。
此外，还应考虑各年龄段高级别宫颈异常患病率和HPV感染的自然病史。HPV感染的流行是发病率和持续、反复感染的共同结果。小于25岁的女性具有更高的hrHPV感染率，此后随年龄增长感染率下降。因此，对于年轻女性，HPV的感染率较高，但感染的持久性和进展几率较低，同老年组相比，异常增生的进展率较低。前已述及，大多数HPV的感染者都不会持续并进展为癌症前期，且多在2年内消退。临床大数据显示，几乎是零患癌风险，并且小于25岁女性宫颈中发现异常增生的几率较低。
主要证据审查来源并未正式说明疫苗接种状况，且针对特定hrHPV类型的疫苗接种如何影响筛查结果的证据有限。同未接种疫苗的人群比较，接种疫苗人群CIN2+和hrHPV感染的风险更低，这一点尤其是在15岁以前接种疫苗的人群中更为显著。美国的研究报告也指出，在年轻女性接种HPV疫苗后，CIN2+和hrHPV感染率降低，这些结论也得到了RCTs的支持。因此，有理由认为，注射HPV疫苗具有保护作用，但关于在总人口中进行何种程度的疫苗的注射量才能达到一定程度的个体保护与群体免疫还未有定论，明确该问题将会对改善筛查方案有着极大帮助。
在修改建议的初步审议时，GDG仍认为21-24岁组的个体接受HPV疫苗是利大于弊的，然而随着在本组中筛查的深入，逐渐认为弊大于利，特别是美国的HPV疫苗接种率显著增加且年轻女性的患病概率很小的条件下，将25岁作为HPV检测的首次年龄。
宫颈癌的筛查策略
自2012年发布指南以来，对于宫颈癌的筛查策略从细胞学+HPV联合检测改变为HPV单独检测，此外，USPSTF在2018年也将HPV单独检测纳入推荐声明中。基于宫颈癌的有效筛查所带来的降低发病率和死亡率的益处。通过系统审查在不同年龄组中对新的宫颈癌筛查策略进行了评估（HPV检测，伴或不伴有细胞学检测vs单独细胞学检测）。来自RCT和其他的研究结果表明，同单独细胞学检测相比较，基于HPV检测的筛查具有较高灵敏性以及长期的阴性预测价值。来自美国卫生系统常规筛查方法显示，随着阴性实验结果的增加，CIN3+和宫颈癌的发生风险显著降低。HPV阴性的低宫颈癌风险人群进行HPV单独检测和联合检测的结果相似。
FDA批准的用于HPV单独检测的两种方法都认为，hrHPV检测阴性的女性应当根据医生的建议进行随访、筛查病史以及排除其他危险因素。而FDA批准的HPV筛查实验的临床试验的随访时间为3年，然而，ACS 2012建议的联合检测间的时间间隔为5年，包括来自ACS，ASCCP，美国妇产科学院均推荐间隔5年进行一次筛查。最近的趋势显示，腺癌的发病率上升，而目前细胞学检查对于腺癌的发现存在局限性。有研究表明，利用HPV筛查检测可帮助提高腺癌及其前体的检查率，尽管目前大数据还无法对此提供有力的证据。
针对USPSTF进行的微观仿真建模分析表明，与无宫颈癌筛查组相比，21岁-30岁进行单独细胞学检测，3年1次，30岁后行联合检测，5年1次，直到65岁时停止筛查。采用该策略宫颈癌的死亡率由8.4/1000人下降至0.76/1000、0.30/1000、0.29/1000。与单独细胞学检测相比，HPV单独检测可提高CIN的检出率但假阳性和阴道镜检查可能提高。但与此同时，单独细胞学检测对于癌前病变和宫颈癌筛查的敏感性显著低于HPV单独检测和联合检测。因此，在决策性分析时，认为单独细胞学检测不能获得较好的效果，并且难以及时发现CIN2、CIN3+病变。由于总测试数量较高，因此在任何筛查措施中，联合测试都认为是无效的。基于这些原因，USPSTF得出结论，联合检测是替代每5年进行一次HPV检测和每3年一次的单细胞学检测的策略。这些证据表明，HPV单独筛查的有效率是明显优于单细胞学检测和联合检测。
关于30岁以下人群的HPV相关检测
ACS 2012建议将共同测试作为30岁以上的女性的首选筛查策略。而在本次修改意见中将HPV单独检测作为首选策略，且对于共同检测以及细胞检测均建议首次筛查年龄为25岁。HPV的检测的敏感性显著高于单独的细胞学检测。然而，对于25-29岁的女性人群来说，由于共同检测次数的增加，其相关危害也会增加。有充足的证据证明，以HPV检测为基础的宫颈癌筛查策略的敏感性显著高于单独细胞学检测。
在一项评估HPV检测有效性的RCT中，发现从25岁开始进行筛查的女性中，小于30-35岁的女性HPV阳性率（13.1%）显著高于35岁组（5.8%），作为对比，细胞学检查的阳性率在小于35岁的女性（4%）和大于35岁女性（3.1%）中较为相似。在一项回顾性研究中发现，对于大于25岁的HPV单独检测者，HPV对于CIN+的敏感性高于单独细胞学检测。25-29岁女性HPV16/HPV18阳性和细胞学异常增生率最高，并且有一半以上的女性被阴道镜检测出CIN2+/CIN3+，但其细胞学检测呈阴性。
而USPSTF的决策分析认为女性从21岁开始首次细胞学检测，当年龄达到25、27或30岁时开始进行首次HPV单独检测也是明显有效的。越早开始进行HPV单独检测越能提高人群的生存几率，但如果在年龄较大时才进行，会增加阴道镜检查的次数，从而改变了筛查的效益比。ACS的补充模型分析显示，与从21开始进行细胞学检测，至30岁转变为HPV检测组相比，25岁即进行首次HPV检测可显著提高筛查的效益，降低宫颈癌的发病率和死亡率。
随着25至29岁女性，HPV检测可能呈阳性和宫颈可能被检测出异常意识的广泛遗传，人们更加深刻地认识到了坚持保守的筛查原则的重要性。而对于担心宫颈癌的治疗可能对未来妊娠有影响的患者，观察或立即治疗CIN2是一种较好的策略。因此，建议对年龄不小于25岁（特别是25-29岁）的女性进行宫颈癌筛查时，应首选HPV检测。GDG建议所有女性HPV首次检测年龄为大于或等于25岁；而对于25-29岁的女性，应尽可能制定简单且有价值的策略来提高相关人员的依从性。
对于可停止宫颈癌筛查年龄的建议
ACS建议，对于65岁以上的女性，同时满足在过去25年内CIN+检测阴性和持有10年内宫颈癌筛查为阴性的筛查记录者，可考虑停止筛查。
具体建议为：
（a）足够的阴性筛查记录：10年内HPV检测或共同检测连续2次阴性，或单独细胞学检测在10年内连续3次阴性。而最近的一次测试应当在推荐的间隔周期之内。该标准不适用于筛查情况出现异常者。
（b）对于年龄＞65岁且预期寿命较长者，应当在达到上述标准后再停止筛查。
（c）对于寿命预期较为有限的个体，宫颈癌的筛查可随时停止进行。
随机对照试验和临床观察试验结果显示，宫颈癌筛查对于65以下女性是有显著效果的，但关于65岁以上女性的有效性证据相对较少。然而，正如ACS 2012版指南中所指出，可停止筛查的人群标准是根据宫颈癌的病毒病因学来明确的，因为此类人群连续的HPV检测阴性或细胞学检测阴性，证明其后续发生宫颈癌的几率很低，因此可建议停止筛查。
基于ACS 2002版和ACS 2012版指南建议且无充足的新研究证据的前提下，GDG重申，对于无宫颈者，和在25年（将2012版的20年增加至25年）内无CIN2+以及无宫颈癌记录者不需要在进行宫颈癌筛查。对于任何年龄的人来说，在宫颈切除术后且无CIN2+病史的患者不需进行细胞学或HPV检测以筛查下生殖道恶性肿瘤，如阴道癌。
基于临床方面的考量
肿瘤筛查的基本在于目标人群的定期复查率和筛查的准确率。然而，很多附属问题超越了我们筛查建议，包括宫颈癌的进展风险、筛查质量的差异、筛查检测的覆盖率、医患交流、异常筛查问题的管理、新指南建议的实施以及新技术的采用等。
筛查结果异常的管理
筛查结果的准确性以及利害平衡很大程度上取决于对阳性筛查结果管理的依从性。ASCCP在2019年更新了对于筛查结果阳性管理的指南并可在《下生殖道疾病杂志》官网浏览。根据HPV检测（单独或联合细胞学检测进行指导管理）结果确定宫颈癌风险阈值。风险评估表和决策建议也被用于评估患者CIN3+的风险，此外，根据先前和当前的筛查检测结果以及活检结果亦可对CIN3+风险进行有效评估。同时，患者的年龄也是重要的决定因素。如前所述，及时注射HPV疫苗可显著降低HPV感染，这会对相关管理产生一定影响。应强调，ASCCP指南对本版本筛查指南的管理部分有显著意义。
筛查终止前应保证筛查次数与资料完整
浸润性宫颈癌发生的最主要原因为患者未进行宫颈癌筛查或未按规范进行筛查。根据2018年调查数据显示，90%的30-39岁的受访者表示正在接受筛查；而对于50-65岁受访者这一比例为80%。由于若10年内筛查结果均为阴性即可停止筛查，所以对50-65岁女性的筛查应引起额外注意，既往的常规筛查记录是降低宫颈癌及其癌前病变风险的关键因素，而停止筛查的标准是需要有足够的阴性筛查记录。
美国的医保结构一直面临对随年龄增长而下降的筛查率和难以获得筛查历史从而难以评估停止筛查标准的挑战，数据显示， 在110961名可能符合停止筛查标准的女性中，只有29%有可用的筛查记录文件。临床医生和医保系统实施关于对筛查不足的个体进行识别并保证其有充足的时间来达到停止筛查标准的项目，且应当进一步完善电子健康记录，从而使临床医生更容易获得相关医疗资料以及筛查记录。基于目前情况，在缺乏近期有效阴性筛查结果的情况下，临床医生应当继续为无预期寿命预判的个体提供筛查直至其达到停止筛查标准。
HPV单独检测的普及
本指南承认，将HPV检测实施到所有临床环境需要一个过渡期，在美国，FDA现已批准了两项HPV单独检测专门用于初筛。在本次指南更新中，将联合检测和细胞学检测作为筛查策略应被视为临时性的，并且实验室负责人和临床机构医学负责人有责任普及HPV单独检测。
未来发展方向
疫苗
随着疫苗接受者比例的增加，hrHPV感染者和CIN3+患者数目有望不断降低，同时可能会增加假阳性筛查结果的相对比例。目前正进行相关的RCTs研究，以评估在HPV疫苗接受者中，HPV单独检测和细胞学检测的性能。虽然结论尚未可知，但随着疫苗注射比例的增加和疫苗登记机构的出现，在可行的情况下，筛查策略可根据疫苗接种状况进行调整。
自采样
HPV宫颈癌筛查的引入为宫颈癌筛查带来了一种新的自我抽样的可能。支持HPV自采样的原因包括可扩大宫颈癌筛查范围，并且该方法方便、隐私性强、可减少女性的尴尬和焦虑、易于使用、不适感和疼痛感较少等优点。而自采样试剂框的分发方式会影响最终的筛查率，最有效的推广方式是由医学工作者上门分发，而邮寄试剂框或自取的推广效果较差。自我采样进行宫颈癌筛查的成本较低，并且可自行选择筛查地点（多以家为主要地点），便利性和隐私性更强，对于中低等收入国家和地区的群体，自我采样可能拯救更多的生命。
尽管自采样在宫颈癌筛查中具备优势，但目前还未被FDA批准，因此在指南中无对其的更新和修改。此外，当自抽样被FDA批准后，确定最有可能受益的人群也很重要，并且应确保操作的规范性和后续随访的可行性。期望一旦有了监管和临床的先决条件，HPV自筛查能在宫颈癌筛查中发挥更为重要的作用。
讨论
本次指南更新之处
本指南中建议的修改基于几十年来宫颈癌筛查对降低宫颈癌发病率和死亡率的贡献，根据已有的研究数据，ACS建议所有需要HPV筛查的个体，将首选策略从细胞学筛查并从30岁开始联合检测更改为每隔5年进行HPV单独检测。ACS GDG收集证据后认为，HPV单独检测筛查宫颈癌具有更高的有效性与敏感性。
同HPV单独检测比较，细胞学检查的敏感性较低，且难以准确预测疾病未来的发展情况，细胞学+HPV检测（联合检测）在检测方面并未改善这一情况，且增加了筛查流程和潜在与筛查相关的危害。因此，GDG认为，HPV单独检测应当被作为宫颈癌筛查的首选策略。
在本次更新的指南中，联合检测（5年间隔1次）和单独细胞学检查（3年间隔1次）被作为可选择的备选项，这是由于HPV筛查被FDA完全批准需要一个过渡期。在目前FDA批准的两种HPV单独检测方法中，GDG不做最优推荐，因为随着HPV检测的逐渐标准化、统一化，它们有可能被淘汰。预计在美国的所有医疗机构中，用于宫颈癌筛查的HPV单独检测的可使用性和使用数量都将增加。与此同时，当HPV单独检测无法有效进行时，考虑筛查的可行性与依从性，则可继续使用联合检测和细胞学检查。
本次指南另一处更新在于将首次HPV检测筛查的年龄由21岁调整至25岁。这是GDG根据疾病负担、筛查试验的有效性以及对小于30岁女性进行筛查相关危害进行综合分析的结果。宫颈癌在25岁以下女性中的发生率很低；从21岁开始用细胞学进行筛查，然后在25岁时改用HPV单独检测，与从25岁开始进行任何筛查检测的策略相比，获得的好处并无明显差别。此外，与21岁开始筛查有关的额外问题是由于短暂感染导致的阴道镜检查次数增多和由压力引起的产后不良后果的增加。
一些人认为将开始筛查的年龄提高到25，未接种疫苗的21至24岁的女性（或相邻年龄组的个体）会承受更高的疾病负担。基于HPV检测具有较高的敏感性和阴性预测价值，建议从25岁开始对接种过疫苗和未接种过疫苗的女性进行HPV单独检测，因为在该年龄段下，无论注射疫苗或未注射疫苗女性的疾病负担都较低，但记录保存不足和召回错误将严重限制基于疫苗接种状况建议的可行性，希望能最大限度地减少25至65岁个体的信息混淆，并且提高人群的执行性和依从性。基于以上建议与疫苗的接种率年轻人的HPV感染率将越来越低。
指南的局限性
推荐使用HPV单独检测进行子宫颈癌筛查的建议是基于RCT一轮或两轮筛查的数据，筛查间隔为3-5年，且这些研究中的筛查相关危害（阴道镜和活检率）报告缺少一致性。此外，RCT通常是在有组织的癌症筛查程序的环境中进行的，因此有理由相信，与美国大环境相比，参与者进行筛查的依从性更佳。由于筛查的时间间隔范围较大，因此串行测试数据的积累将需要较长的观察期。在现有的美国医疗体系中，HPV单独筛查的高敏感性以及CIN3+检测的高有效性更适用于无规范筛查习惯的个体。在美国，宫颈癌对于不同人群的负担性存在差异，黑种人和西班牙裔人的经济社会地位较低，因此宫颈癌对于她们的负担更重，而RCT中无人群差异分析，这一数据局限是为作者所知的。
模型试验研究也为本次指南更新提供重要参考依据。但尽管模型试验可整合流行病学、临床医学以及数据资源数据，但上述数据仍存在不可预见性。ACS GDG也将2018 USPSTF模型的局限性作为其补充证据进行记录。
沟通与挑战
指南的更新需要一个针对医疗专业人员和目标人群的沟通策略。ACS将与其他机构合作，以加强和促进与相应机构和相关人员的沟通，以将HPV单独检测这种经FDA批准的高质量宫颈癌筛查方式进行推广和运用，并期望与相关组织合作，克服现有的种种筛查问题，从而降低宫颈癌发病率和死亡率。
参考文献
Cervical Cancer Screening for Individuals at Average Risk: 2020 Guideline Update from the American Cancer Society
