塞瑞替尼大显身手：治疗活动性脑转移疗效惊艳，安全性良好

存在活动性脑转移即有症状进展期脑转移的肺癌患者的疗效、预后较差。二代ALK抑制剂塞瑞替尼可透过血脑屏障，且亲和力是所有ALK抑制剂中最强的。那么，塞瑞替尼可否改善活动性脑转移患者的疗效及预后呢？

脑转移一直肺癌治疗的棘手问题，活动性脑转移（有症状进展期脑转移）更是肺癌治疗的难点。Julio Sánchez de Cos等的一项回顾性研究显示，存在活动性脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者与具有无症状稳定期脑转移的NSCLC患者相比，生存预后显著更差（中位生存期：4个月 vs 7.5个月），疾病控制率更低（40% vs 80%）[1]。

 

无疑，有症状进展期脑转移的治疗难度更大。同时，这还意味着，改善有症状进展期脑转移患者的疗效及预后之路布满了荆棘与挑战。然而，可喜的是，在改善有症状进展期脑转移患者疗效及预后的道路上，二代ALK抑制剂塞瑞替尼披荆斩棘，历经一系列研究的考验，被证实具有卓越的颅内疗效，并且安全性良好。

 

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塞瑞替尼颅内疗效卓越，

治疗活动性脑转移切实可行

 

ASCEND系列研究系统性地探究了塞瑞替尼一线及后线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性，同时率先挑战了有症状进展期脑转移人群及脑膜转移人群。由此，塞瑞替尼成为了首个、也是目前唯一一个挑战治疗有症状进展期脑转移ALK阳性NSCLC的药物（表1）。

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ASCEND-2研究：活动性脑转移患者的OIRR达45%，IDCR高达80%

 

ASCEND-2研究是一项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期试验。研究纳入140例曾接受至少1种基于铂类化疗、克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，旨在评估塞瑞替尼治疗的疗效和安全性。

 

基线时，71.4%（100例）患者有脑转移；其中，活动性脑转移患者（20例）占所有脑转移患者的20%。颅内疗效分析显示，在基线活动性脑转移患者中，塞瑞替尼治疗的颅内总缓解率（OIRR）达45%，颅内疾病控制率（IDCR）达80%（表2）[2]。

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ASCEND-4研究：尽管活动性脑转移占60%，脑转移患者的颅内CR率仍高达20.4%~25%

 

ASCEND-4研究是一项随机、开放标签、全球性Ⅲ期试验，在28个国家（包括中国）开展。研究纳入未经治疗的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性非鳞NSCLC患者，旨在比较一线塞瑞替尼（750 mg/d 空腹）与基于铂类化疗的疗效和安全性。

 

结果显示，121例（32%）患者在基线时有脑转移，包括塞瑞替尼组的59 例（31%）和化疗组的62例（33%）。颅内疗效分析显示，在塞瑞替尼组，基线有脑转移患者（活动性脑转移患者占该组脑转移患者的60%）的颅内完全缓解（CR）率为20.4%，基线有脑转移且先前未接受放疗患者的颅内CR率达25%，均高于化疗组。同样，对于基线有可测量脑转移灶患者以及先前未接受放疗的患者，塞瑞替尼组的OIRR也均高于化疗组（表3）[3]。

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ASCEND-7研究：脑膜转移患者的有效率达20%

 

ASCEND-7研究是专门为评估塞瑞替尼治疗脑转移而设计的，也是首项在ALK阳性NSCLC活动性脑转移及脑膜转移患者中评估塞瑞替尼疗效和安全性的研究。研究将入组的活动性脑转移患者分为5组（5个单臂）：

 

  • 组1：曾接受脑放疗但未控制住，曾接受过ALK抑制剂治疗

  • 组2：未接受过脑放疗，曾接受ALK抑制剂治疗

  • 组3：曾接受脑放疗但未控制住，未接受过ALK抑制剂治疗

  • 组4：未接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗

  • 组5：伴或不伴活动性转移的软脑膜转移

 

结果显示，在组1-4，IDCR分别为71.4%、85%、75%、75%。基线有可测量脑转移患者的IDCR更是高达75%-85%不等（表4）。这表明，对于ALK+的NSCLC有症状/进展期脑转移患者，无论之前是否接受过ALK抑制剂克唑替尼治疗，无论之前是否接受过脑部放疗，塞瑞替尼均显示出确切的疗效[4]。

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另外，组5脑膜转移患者的有效率达20%，疾病控制率达到66.7%，中位总生存（OS）达7.2个月（脑膜转移患者的生存预后极差，在传统治疗手段下，脑膜转移患者的中位OS仅3个月）。因此，对于脑膜转移而言，这些数据可谓十分惊艳！

 

既往放疗不会影响塞瑞替尼的疗效

 

作为常见的颅内转移灶治疗手段之一，放疗是否会影响ALK抑制剂的疗效呢？

 

针对两项单臂Ⅱ期研究NP28761和NP28673的荟萃分析显示，对于ALK阳性NSCLC脑转移患者，前期放疗会使ALK抑制剂阿来替尼的疗效大幅降低：曾接受放疗患者的中枢神经系统客观缓解率（CORR）为35.8％，明显低于未接受放疗患者（58.5％）[5]。

 

同样的，随机、开放标签、Ⅲ期研究ALEX显示，前期放疗会使阿来替尼对ALK阳性NSCLC患者的颅内疗效大幅降低：在基线有可测量/不可测量中枢神经系统（CNS）转移灶的患者人群中，曾接受放疗患者的CNS客观缓解率（ORR）为36.0％，而未接受放疗患者为74.4％[6]。

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然而，ASCEND-1研究显示，放疗不影响塞瑞替尼颅内疗效：曾接受放疗的脑转移患者与未接受放疗的脑转移患者的IDCR相似（表5）[7]。

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塞瑞替尼450mg随餐服用，安全性更优

 

药物不良反应可能影响患者的生活质量、临床疗效、治疗依从性等，因此，在确保疗效的同时应关注药物治疗相关不良反应。

 

相比化疗，ALK抑制剂有其特有的不良反应，包括视力障碍、水肿、贫血、肝功能损伤、心脏毒性、间质性肺炎（ILD）、皮疹等。不过，数据显示，塞瑞替尼治疗未发生视力障碍、水肿、贫血，也无胆红素升高，并且ILD/非感染性肺炎少见（塞瑞替尼750 mg空腹时为2.1%，但在塞瑞替尼450mg随餐服用时未见该不良反应）。这也保证了塞瑞替尼可以安全的与放疗联合或序贯治疗。

 

然而，值得注意的是，塞瑞替尼（750 mg空腹）治疗的胃肠道（GI）不良反应常见，许多患者因不良事件（AE）导致剂量调整或中断/延迟治疗。幸运的是，研究者针对GI不良反应设计并开展ASCEND-8研究，解决了GI安全性的问题。

 

ASCEND-8研究：450 mg随餐的严重胃肠道不良反应几乎消失

 

ASCEND-8研究是一项随机、开放标签、多中心的平行Ⅰ期试验，纳入ALK阳性晚期NSCLC患者，按1：1：1比例分为塞瑞替尼450 mg随餐组、600 mg随餐组和750 mg空腹组，并评估其疗效和安全性。

 

安全性分析显示，相比750 mg空腹组，450 mg随餐组的的GI不良反应大幅降低，几乎没有患者因为腹泻、恶心、呕吐导致药物减量，同时因腹泻、恶心、呕吐导致暂停给药患者也极少（表6）[8]。可见，塞瑞替尼在450 mg随餐的给药方式下，安全性大幅提高。

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真实世界研究：进一步佐证塞瑞替尼450 mg随餐的安全性优势

 

在中国人群中，一项塞瑞替尼的真实世界研究，纳入四川省8家医疗机构51例于2018年10月至2019年3月接受塞瑞替尼450 mg随餐服用治疗的ALK或ROS1阳性晚期NSCLC患者，回顾性分析塞瑞替尼450mg随餐口服治疗的安全性及近期疗效。

 

结果显示，塞瑞替尼450 mg随餐治疗AE多为1/2级，未出现致命事件或因AE停药，仅有2例患者进行了剂量下调[9]。

 

同既往以高加索和亚裔人群为主的ASCEND-8研究比较，塞瑞替尼在中国患者真实世界研究中的AE发生率更低（表7），依从性更好。

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结  语

 

在我国，塞瑞替尼已获批全新适应证：今年5月获批用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者（获批剂量为450 mg随餐服用）；同时，塞瑞替尼已于2018年10月被纳入国家医保目录。

 

鉴于塞瑞替尼治疗活动性脑转移疗效确切，并且具有良好的安全性优势，相信塞瑞替尼将会为我国更多的ALK阳性NSCLC活动性脑转移患者带来福祉！

 

 

专家简介

 

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于起涛教授

广西医科大学附属肿瘤医院
呼吸肿瘤内科主任
主任医师、硕士研究生导师
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）神经肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学会肺癌专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
广西抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
《中国癌症防治杂志》编委

参考文献
[1] Sánchez de Cos J, Sojo González MA, Montero MV, et al. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors[J]. Lung Cancer. 2009;63（1）:140-5.
[2]Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2[J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34（24）:2866-73.
[3]Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer（ASCEND-4）: a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet. 2017 Mar 4;389（10072）:917-929.
[4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2019-congress/Results-of-the-ASCEND-7-phase-II-study-evaluating-ALK-inhibitor-ALKi-ceritinib-in-patients-pts-with-ALK-non-small-cell-lung-cancer-NSCLC-metastatic-to-the-brain
[5] Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol. 2016 Dec;34（34）:4079-4085.
[6] Gadgeel S , Peters S, Mok T, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive（ALK+） non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study[J]. Ann Oncol. 2018 Nov 1;29（11）:2214-2222.
[7]Kim DW, Mehra R, Tan DSW, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer（ASCEND-1）: updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol. 2016 Apr;17（4）:452-463.
[8] Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib（450 mg/d or 600 mg/d） With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase（ALK）-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study[J]. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14（7）:1255-1265.
[9]WCLC 2019 Abstract 1881.