林仲秋、邓敏端教授解读ACS2020年宫颈癌筛查指南
编者按
近日，美国癌症协会（ACS）发布了最新的宫颈癌筛查指南。新版指南中最大的变化莫过于推荐筛查年龄由21岁延后至25，并将HPV检测作为首选推荐。如何在现有循证医学证据上理解该指南的变化，以及临床医生应该如何应用好指南建议。中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授联合他的第一位毕业硕士研究生，广州市红十字会医院妇产科邓敏端主任，对新版指南进行如下解读。
今年7月30日，美国癌症协会（ACS）在A Cancer Journal for Clinicians杂志上发表了《2020年宫颈癌筛查指南更新》。
首先看一下ACS2020年宫颈癌筛查指南的具体内容：
1、开始筛查年龄：25岁（强烈建议）。
2、25～65岁女性：首选5年一次单独HPV检查（首选方案）；如果无法进行HPV一线筛查，可以采用首选5年一次HPV+细胞学联合筛查或3年一次细胞学筛查（可接受的方案）。
3、65岁以上的女性，如果在过去25年内没有CIN2+病史，并且在之前10年内进行了充分的筛查并且结果为正常，可以终止筛查（合理建议）。充分的筛查是指过去10年内连续2次HPV检测阴性，或者2次联合筛查双阴性，或者3次细胞学阴性，并且最近一次检查是在过去3～5年内进行的。
4、子宫切除术后的女性：没有宫颈，并且在过去25年内没有CIN2及以上病变者不应进行筛查。
5、接种HPV疫苗后的女性，应与未接种者筛查方法相同。
新版指南与上一版（即2012版）ACS指南比较，发生了哪些主要变化？为什么会出现这样的变化呢？这些变化对我们的日常工作什么影响呢？
该指南最重要的变化是将开始筛查的年龄推后至25，并首次将HPV初筛列为25～65岁女性宫颈癌筛查的首选方案，从而确立了HPV检测在宫颈癌筛查中的地位。
一、开始筛查年龄的变化
从ACS发布的各个版本的宫颈癌筛查指南来看，开始筛查的年龄不断推后。
1988年ACS指南要求有性生活的女性或年满18岁的女性，应该开始宫颈癌筛查。2002年ACS南则改为有性生活3年后开始宫颈癌筛查，筛查不应晚于21岁。2012年ACS指南将开始筛查的年龄推后至21岁。2020年ACS指南进一步将开始筛查的年龄推后至25岁。
开始筛查的年龄不断推后的原因是，人们认识到暴露于HPV后的3～5年内遗漏宫颈高级别病变或宫颈癌的风险是很低的。青少年及年轻女性宫颈癌极为罕见，而且可能不是筛查能避免的。研究数据发现，20～24岁女性新诊断的宫颈癌仅占全部宫颈癌的0.8%，而因宫颈癌死亡的病例数仅占0.5%；与此同时，25～29岁女性新诊断的宫颈癌占全部宫颈癌的4%，而因宫颈癌死亡的病例数占3%。而且＜25岁的女性虽然HPV感染率很高，但大多数感染不会持续很长时间，也不会进展为癌前病变；即便发展为癌前病变，自然缓解率也很高，最终只有极少数进展为宫颈癌（Fontham，2020）。
2017年的中国《子宫颈癌筛查方案》中，已经明确指出开始筛查的年龄是25岁。因此ACS2020年指南这一变化对我们影响不大。从政府层面组织的筛查（例如“两癌筛查”）基本上是按照这个方案来进行的。但在临床实践中，仍存在着对无症状的<25岁女性进行筛查的情况，由此导致的过度检查和过度治疗应引起重视。
二、HPV一线筛查的地位
宫颈癌筛查方案一直存在争议。
在过去的几十年里，宫颈癌筛查主要采用细胞学方案，并且取得了很好的效果，一些发达国家（例如英国）由于筛查率较高，宫颈癌发病率明显下降。后来，人们认识到宫颈癌主要是由于HPV感染所致，HPV检测逐渐在临床上应用。此时，争议主要集中在细胞学与HPV检测哪个更好，以及是否应保留单独细胞学筛查方案；但是后来学术界逐渐认识到整合了HPV检测的联合筛查方案效果比单独细胞学筛查更好。
2012年ACS指南明确提出30～65岁首选联合筛查。2018年美国预防服务工作组（USPSTF）的筛查指南将细胞学筛查、HPV筛查、联合筛查并列作为30～65岁筛查方案。不过，近年来将HPV列为一线筛查方案的呼声越来越大。在2019年美国《下生殖道疾病杂志》关于筛查方案的讨论中，主题已经悄然转为是否将HPV单独检测取代联合筛查方案（Perkins，2019）。2020年ACS指南更是第一次明确提出25～65岁女性首选5年一次单独HPV检查。
这些变化的原因需要从HPV和细胞学在宫颈癌筛查中的作用谈起。
一般认为，HPV检测具有较高的敏感性，但特异性略低；而细胞学敏感性较差，但特异性稍高。两者具有互补作用。因此，在过去相当长的一段时间里，HPV+细胞学联合筛查方案被认为是30～65岁女性最佳的筛查方案。但是，最近的研究发现HPV在宫颈癌筛查中发挥的作用更大。
与细胞学比较，HPV检测在宫颈癌筛查中的重要性体现在：
（1）既往有HPV阳性结果会增加风险，即便现在的筛查结果是阴性的。而且这种风险的升高不仅体现在紧接其后的筛查结果的处理上，对此后连续几次的筛查结果的处理都存在影响（Egemen，2020）。
例如，联合筛查双阴性者，如果既往筛查史不清楚，5年内CIN3+风险为0.12%，建议5年后复查；如果之前有过一次HPV阳性但细胞学正常的筛查史，其5年内CIN3+风险升高至0.90%，建议1年后复查；即便在连续2次和连续3次联合筛查双阴性时，5年内CIN3+风险虽然有所下降（分别降至0.29%和0.17%），但依然未能达到5年后复查的阈值，只能3年后复查。
（2）HPV阴性结果提示风险很低。HPV阴性对于筛查女性的保护作用高于细胞学（Egemen，2020）。
单独的HPV阴性结果与联合筛查双阴性对风险预测的效果几乎相同。唯一例外的是细胞学HSIL+而HPV阴性的情况，不过这种组合非常罕见（在筛查人群中只占0.01%）。
在HPV阴性结果后又出现了阳性结果，往往提示新发的感染或再次感染，其风险比持续性感染要低。因此，之前如果有一次HPV阴性结果，比既往史不清楚的人风险要低。
北加州凯萨医疗机构（KPNC）2003年到2014年990013名女性多轮的宫颈癌筛查的数据发现，同样是阴性的筛查结果，在每一轮的筛查中，细胞学方案者5年内CIN3+风险都比HPV方案或联合筛查方案高；而单独HPV检测阴性5年内CIN3+风险甚至相近于联合筛查双阴性（Castle，2018）。
（3）接种了HPV疫苗后，采用细胞学筛查方案效率更低（Fontham，2020）。
对于这类人群，异常细胞学结果更多地反映了致癌风险相对较低的HPV亚型感染。接种了HPV疫苗后，由于高级别病变以及宫颈癌发病率的下降，细胞学筛查结果假阳性比例会明显上升。因此采用细胞学筛查方案效率更低。
在HPV检测的基础上，增加细胞学检查有多少额外的益处和不足呢？
北加州凯萨医疗机构（KPNC）的筛查数据显示，细胞学在筛查中的贡献可以折算为每年每一百万妇女中额外检出最多5例的宫颈癌（Schiffman，2018）。
预防一例宫颈癌，采用HPV初筛需要进行640例的转诊阴道镜，而采用联合筛查则需要进行大约1000例的转诊阴道镜（Perkins，2019）。
在综合考虑了筛查的获益与费用、副作用之后，2020年ACS指南第一次明确提出把单独HPV检测作为一线筛查方案。
三、为什么在25～29岁女性中也首选单独HPV检查？
在2015年的HPV初筛中期指引中，只是强调不应该在25岁以前进行HPV初筛，但是25～29岁女性应如何选择？指引提出了一些顾虑。例如从25岁开始HPV初筛，跟30岁才开始比较，虽然提高了54%的CIN3+诊断率，但却增加一倍的阴道镜转诊数。指引认为，大多数在此阶段发现的疾病都可以推迟到30岁以后才处理，进展为宫颈癌的情况不太常见；不清楚此阶段发现的CIN3+能否有效降低宫颈癌发病率。
2020年ACS指南则明确25～29岁女性中也首选单独HPV检查。主要出于以下考虑：
（1）25～65岁女性都可以采用相同的筛查方案，而无需像以往多个版本的指南设定30岁的界限，在30岁之前和30岁之后采用不同的筛查方案。方案更简单，利于医患双方的沟通，增加筛查对象的依从性。
（2）从平衡筛查利弊的角度，25岁以上女性首选单独HPV检查，可以使癌前病变检出率增加，宫颈癌发病率下降幅度更大，获益超过了额外增加的阴道镜转诊数的不利影响。
以上是2020年ACS宫颈癌筛查指南的主要变化。
此外，在关于筛查方案的争论中，需要注意两个问题：
（1）在筛查妇女中，大多数可避免的宫颈癌最终出现的原因并不是因为筛查方法敏感性不够，而是因为临床医生没有正确处理异常的筛查结果。因此，临床医生更应关注如何处理异常的筛查结果，如何对宫颈疾病患者进行长期有效的管理。
（2）ACS2020年宫颈癌筛查指南中提到的HPV一线筛查（又称为HPV初筛）特指经过美国FDA批准用于HPV一线筛查的检测方法，包括2014年批准的Cobas方法以及2018年批准的Onclarity方法。但是目前国内HPV检测试剂数不胜数，能否都适合用于HPV初筛，仍需要更多的研究去证实其作用。
小结
ACS 2020年宫颈癌筛指南最重要的变化是将开始筛查的年龄推后至25，并首次将HPV初筛列为25～65岁女性宫颈癌筛查的首选方案，从而确立了HPV检测在宫颈癌筛查中的地位。
参考文献
1.Fontham ETH，Wolf AMD，Church TR，et al. Cervical cancer screening for individuals at average risk: 2020 guideline update from the American Cancer Society.
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