Science再添实锤！这三类肠道菌群可将免疫治疗的效果提高4倍
关键词：肠道菌群；免疫治疗；益生菌
近日，发表在国际重磅期刊《Science》杂志上的一份新研究报告再次引起了轰动，研究人员在报告中指出，肠道中的某些细菌可能会增加免疫疗法的功效，这项发现使微生物疗法有可能被纳入免疫疗法中，从而更好的治疗癌症。
强大！三大肠道菌群将免疫治疗效力提升4倍！
免疫检查点抑制剂的出现，通过解除身体免疫系统的刹车机制”来发动有效的肿瘤攻击 - 是癌症治疗领域的重大突破。然而，这些治疗并不适用于所有人，比如说在黑色素瘤中的有效率仅为40%，在某些类型的癌症中，几乎没有响应，并且通常伴有明显的副作用。因此，目前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，以及如何改进以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。
2018年《Science》杂志报道三篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。2019年《Nature》杂志再次将肠道微生物推上热点。坐实人体肠道共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响，肠道微生物与免疫系统双剑合璧为肿瘤免疫治疗谱写了新蓝图。
而在2020年的这项新研究中，研究人员又有了惊人的发现，使用肠道细菌竟可以使癌症免疫治疗的有效性提高四倍。
这项新研究的第一阶段是研究特定细菌对癌症免疫疗法功效的影响。在四种癌症小鼠模型中，研究人员最终确定了三种与与阳性免疫治疗结果相关的肠道菌群：假双歧杆菌，约翰逊乳杆菌和奥尔森氏菌。
那么这些细菌究竟是怎样影响免疫治疗结果的呢？
研究人员又做了进一步的研究，发现这些细菌的一种代谢产物-肌苷可以有效的激活体内的抗肿瘤T细胞攻击肿瘤，最终令肿瘤缩小，甚至在某些情况下会清除所有结肠直肠癌细胞。这种特殊的机制最终让研究人员了解肠道细菌究竟是如何调节癌症免疫疗法的功效。
虽然这项研究还处于初期阶段，在真正用于临床治疗之前，还需要验证和解决很多问题，但是这项研究中所涉及的三类菌群已证实与几类癌症相关，研究人员还发现另一种细菌，akkermansia，也是一种有效的抗肿瘤佐剂，并且与其他三种细菌一样，存在于人体中。研究人员说将会把重点放在肺癌和黑色素瘤上。希望研究人员能尽快实现临床转化，将肠道菌群作为免疫疗法的佐剂增强治疗效果。
惊！肠道菌群提升各类癌症治疗的效果！
（化疗，放疗，免疫治疗）
实际上，在过去的几十年中，大量的临床试验线索都表明微生物组对于癌症研究至关重要。
比如，对于大多数患有晚期疾病的患者，细胞毒性药物是治疗的主要手段。但是，这些药物会引起与治疗相关的高发病率和死亡率，并产生严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对免疫疗法的敏感性。
肠道菌群通过几种关键机制影响癌症药物的效率：新陈代谢，免疫调节，易位，酶促降解和生态变异等。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰宿主的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响各类免疫疗法的效率。研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。
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一，免疫治疗
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最近的人类临床研究和临床前试验表明，检查点抑制剂的功效受患者肠道菌群的影响。某些肠道细菌菌株可以促进PD-1抑制剂的作用，某些菌株则抑制它。与具有不利微生物的患者相比，具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。
《Science》及《Nature》杂志报道多篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。
1.黑色素瘤的小鼠模型研究中，发现肠道菌群对免疫检查点抑制剂临床反应的差异。双歧杆菌被认为是至关重要的，并且喂养双歧杆菌的小鼠可通过重新激活树突状细胞来增强抗PD-L1的功效，树突状细胞可增强CD8阳性T细胞应答以击败肿瘤（Sivan等人，2015年）。
2.MD安德森癌症中心进行的一项研究显示，研究人员从25个经过抗PD1治疗的黑色素瘤患者样品中发现，费氏细菌（Faecalibacterium）的含量与无进展生存期呈显着正相关，而一些细菌则增加了复发的风险（Gopalakrishnan et al，2018）
3.美国MD安德森癌症中心和法国古斯塔夫鲁西癌症研究所的两个孤立研究小组证明，在小鼠和癌症患者中，肠道微生物的组成直接导致免疫检查点抑制剂耐药性的发生。 研究更发现，让PD-1抑制剂治疗的无应答小鼠口服补充有益的肠细菌竟然足以恢复抑制剂的功效！
总之，这些研究表明，对PD1 / PDL1的反应受到肠道菌群的调节。从这些研究中，发现至少三个物种（双歧杆菌，黏液曲霉，费氏杆菌）在PD-1的免疫治疗中发挥免疫佐剂的作用，可以提高免疫治疗的效果。
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二，化疗
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根据既往的研究，各种特定的微生物群会影响各种常规化学疗法的功效，此外化疗引起的某些副作用通常非常严重，患者无法接受足够剂量的化合物或足够的治疗时间，而最近的研究表明肠道微生物可以显著降低化疗的副作用，增加患者的耐受性，从而达到更好的治疗效果。
1.奥沙利铂（铂化学疗法）的肿瘤延缓作用取决于微生物群。一项研究发现，在无菌小鼠中肿瘤内活性氧（ROS）的产生减少，奥沙利铂的功效减弱（Iida等，2013）。
2.环磷酰胺（CP，烷基化剂）。研究发现CP的抗肿瘤功效在无菌小鼠或经抗生素治疗的小鼠中减弱了（Viaud等，2013）。
3.在一项新的研究中，科学家发现接受化疗药物的试验小鼠会同时发生以下几种反应：
肠道细菌和组织发生了变化；
血液和大脑显示出炎症迹象；
行为出现疲倦和认知受损。
当化疗时，每次都会减少肠道中的细菌，这种减少会产生促进大脑触发炎症的信号，导致诸如疲劳，体重减轻以及认知障碍等症状出现。
这项研究是第一个研究化疗与身体出现的各种变化的研究，研究的结论指出：调节肠道菌群不仅可以平息化疗的恶心和腹泻等常见副作用，还可以减缓癌症幸存者常见的一些不良反应。这项研究近期发表在权威的期刊Scientific Reports上。
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三，放疗
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放射疗法是通过破坏癌细胞的DNA而杀伤肿瘤，还可以促进全身免疫和炎症，是治疗肿瘤的有效方法（Demaria和Formenti，2012；Kroemer等，2013）。不幸的是，放疗会引起一些副作用，如严重口腔粘膜炎和胃肠道损伤可能会限制治疗的完成。
在一些临床研究中，已证明益生菌有助于预防与辐射有关的肠病。含有双歧双歧杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌和含有链球菌，乳杆菌和双歧杆菌属的制剂。已证明可减少辐射引起的肠道毒性，例如腹泻（Delia等，2007；Touchefeu等人，2014年）。
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四，增加T细胞回输的成功率，促进肿瘤猥萎缩
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研究证实，肠道菌群可以有效提高抗肿瘤 CD8+ T细胞回输的成功率。用抗生素减低宿主肠道菌群，会显著降低肿瘤抑制作用。给试验小鼠输注含微生物配体血浆，可以增强 CD8+ 细胞激活，促进肿瘤萎缩。
因此，肠道微生物的调节与干预在各类癌症治疗中都具有重大意义，未来针对微生物群的治疗干预将是用于癌症治疗的精确和个性化治疗的下一个领域之一。
肠道菌群通过调节免疫系统影响药物对肿瘤的治疗效果。肠道菌群通过激活树突状细胞增强抗PD-L1的功效。树突状细胞可以增强CD8阳性T细胞反应，并增加肠道嗜性CD4 + T细胞的数量来击败肿瘤。肠道菌群也可以触发树突状细胞成熟，并调节依赖IL-12的TH 1反应，恢复对CTLA4的治疗反应。
肿瘤患者如何补充益生菌？
虽然文中的研究还处于早期，但肠道菌群的重要性以及益生菌的益处早已被公认，人类食用益生菌已有两千多年的历史。
不同于化学药物，益生菌是大分子，不进入血液，不经肝肾代谢，仅通过肠道来刺激人体免疫系统，多余的益生菌则会通过消化系统排出体外，长期使用无毒副作用，是真正“没有伤害的药”。
但癌症患者是不是可以放心服用，越多越好呢？
实际上，益生菌的具体菌株千差万别，甚至同一款产品的不同批次，菌株组合也无需保持一致。这意味着，人们吃下去的益生菌可能变化很大。而不同的益生菌菌株和药物的相互作用又各不相同，有些可以协同增强治疗效果，有些则会阻碍药效发挥。
甚至劣质益生菌补充剂还会引起额外的安全问题。比如FDA在2017年度核查了656台生产各类膳食补充剂的设施，发现超过一半有违规问题。最常见的问题包括产品纯度、成分等不明确，还出现过其他菌群污染。
许多药店都买到益生菌制剂，但这并不意味着癌症患者适合服用。
因为现在仍然不确定改变微生物群的最佳方式，服用非处方益生菌的方式不对，可能没有帮助，甚至可能是有害的。研究还在进行中，患者切不可胡乱服用益生菌，要听主治医生指导。
目前，制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作，来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的协同作用。
4月29日，4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期，没有剂量限制性毒性。
尽管从这项临床试验中得出任何结论还为时尚早，但MRx0518作为一种活的生物治疗药物的安全性，含有25％人类天然存在的细菌，使其成为一种有希望的治疗药物，有助于增强对PD-1在各类癌症种的治疗响应。这项临床试验由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心开展。让我们期待这款益生菌能够早日实现临床转化，顺利上市造福患者。
参考资料：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/12/science.abc3421
https://newatlas.com/science/gut-bacteria-microbiome-cancer-immunotherapy/
https://calgaryherald.com/news/local-news/calgary-researchers-zero-in-on-gut-bacteria-as-potent-cancer-fighter
