全面覆盖肺鳞癌与腺癌——免疫治疗快速起效，患者可获持久PR！
在2020年，替雷利珠单抗先后公布了一线鳞状NSCLC III期注册临床研究（RATIONALE 307研究）及一线非鳞状NSCLC III期注册临床研究（RATIONALE 304研究）取得阳性结果，并先后在刚过去的ASCO大会和即将召开的ESMO大会上进行报道，成为全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLC III期注册临床研究成功的PD-1抗体。肺鳞癌一线免疫联合化疗疗效如何？肺腺癌一线靶向治疗失败又该如何？本期将分享2例晚期鳞状、非鳞状NSCLC的病例。
王丽 教授
江苏省肿瘤医院
医学博士、主任医师
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
江苏省老年学学会慢性病专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会委员
江苏省老年学学会肿瘤康复专业委员会委员
参与多项大型国际及国内多中心抗肿瘤新药临床试验
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病例一：鳞状NSCLC
病例一基本情况
一般资料：患者男性，77岁。
主诉：诊为鳞状NSCLC 2月余，3周期化疗联合免疫治疗后20天。
现病史：患者于2020年1月无明显诱因下出现咳嗽伴少量咯血，就诊于我院。
既往史：高血压病30余年，自服药控制，血压控制一般；动脉粥样硬化合并腹主动脉及双侧髂总动脉狭窄支架植入术后；无其他特殊病史。
查体：神志清，精神可，心律齐，未闻及杂音。两肺呼吸音略粗，未闻及明显干湿罗音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢不肿。
ECOG PS评分：1分。
实验室检测：血常规、肝功能、电解质正常，肌酐 153umol/L，尿素氮8.62mmol/L，尿酸 501umol/L。
肿瘤标记物：鳞状抗原 10.37 ng/ml，细胞角蛋白19片段 31.75 ng/ml，癌胚抗原 16.21 ng/mL，糖类抗原125 44.42 U/mL，糖类抗原199 51.86 U/mL。
右肺穿刺活检：（右肺）分化差的非小细胞肺癌。免疫组化：TTF-1（-）,p40（+++）, ki-67 50%，CD5（-）,CD117（-）。标记结果为鳞癌。
基因检测：肺11基因：无驱动基因突变；PD-L1检测结果未知。
头部+胸部+腹部增强CT：1、右中下肺占位伴周围组织阻塞性炎症，符合肺癌表现，最大径8.5 cm；2、右锁骨上、气管右旁、隆突下、双肺门多发肿大强化淋巴结。
诊断：1. 右肺鳞癌（T4N3M0，IIIC期），伴右锁骨上、气管右旁、隆突下、双肺门多发淋巴结转移。
病例一治疗经过
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以免疫联合化疗方案“替雷利珠单抗200 mg + 白蛋白紫杉醇300 mg+卡铂300 mg，d1，q3w，ivgtt”治疗4周期，疗效达到PR。
病例一总结
本例患者为右肺鳞癌（T4N3M0，IIIC期），伴多发淋巴结转移。经替雷利珠单抗联合化疗治疗，2个周期后右肺病灶和多发淋巴结转移病灶直径均明显缩小，疗效评价达到PR。患者目前已联合用药4周期，疗效持续PR，PFS已超4个月，病情平稳，安全性良好。
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病例二：非鳞状NSCLC
病例二基本情况
一般资料：患者女性，80岁。
主诉：刺激性干咳10余天，头晕7天。
现病史：患者于2014年4月因体检发现肺占位，于我院全麻下行胸腔镜下进胸探查术，术中见肿块位于右上叶外侧缘近中叶，约2.0*1.8cm，行楔形切除术。术后病理提示高分化腺癌，术后未行放化疗。2018年患者出现咳嗽及咳少量粘白痰。为求进一步诊治于我院就诊。
既往史：无其他特殊病史。
查体：神志清，精神可，心律齐，未闻及杂音。两肺呼吸音略粗，未闻及明显干湿罗音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢不肿。
ECOG PS评分：1分。
实验室检查：血常规及血生化未见明显异常。
基因检测：EGFR、ALK、ROS-1野生型。
胸部CT（2018-04）：1、右侧胸膜、叶间胸膜及右肺多发结节影，拟多发转移；2、右侧胸腔新见明显积液。
胸水脱落细胞检查：见恶性肿瘤细胞。
诊断：1. 右肺腺癌（TNM分期，IV期），右侧胸膜、叶间胸膜及右肺多发转移；2. 右侧胸腔积液。
病例二治疗经过
（1）一线靶向+化疗：SD→PD
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，考虑予以靶向联合化疗治疗。于2018年4月至2018年7月行“贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂”治疗4周期，右侧胸膜、右肺结节较前趋退缩，胸腔积液较前减少改善。于2018年7月至2020年1月行“贝伐珠单抗+培美曲塞”维持治疗16周期，疗效评价SD。2020年3月复查胸部CT提示：右侧胸膜、叶间胸膜、右肺多发转移灶较前明显，疗效评价：PD。
疗效评价：PD。
（2）二线免疫+化疗：PR
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，考虑予以免疫联合化疗治疗。于2020年4月3日、2020年5月6日行“替雷利珠单抗200 mg+多西他赛q3w”治疗2周期，右肺多发病灶较前明显退缩，右侧胸腔积液减少，疗效评价；PR。患者用药期间未出现严重不良反应，至今仍在治疗中。
病例二总结
本例患者为右肺腺癌（TNM分期，IV期），伴右侧胸膜、叶间胸膜及右肺多发转移，驱动基因阴性。一线予以靶向联合化疗，疗效维持在SD，维持治疗16周期后复查提示病情进展。二线考虑予以免疫联合化疗，予以患者替雷利珠单抗联合多西他赛治疗2周期后，疗效即达PR，不良反应可控，患者生活质量高，二线PFS已超过5个月，且正不断延长中。
史美祺 教授
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所
主任医师、教授、硕士生导师
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
非小细胞肺癌（NSCLC）分为鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC，随着近年来越来越多的驱动基因被发现，NSCLC的治疗进入靶向治疗时代。但是，鳞状NSCLC治疗却因缺乏有效的驱动基因而止步不前[1]。据统计，2018年中国肺癌新增总人数为774323例[2]，按照此前报告的30%鳞癌发生占比[3]，可估算得出2018年我国鳞癌新增总人数约为23.23万例。患者人数众多，治疗手段有限，鳞状NSCLC仍是目前中国肺癌诊治中棘手的难题。
随着免疫治疗问世，最新国内外权威指南均推荐免疫联合化疗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗，卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇是免疫联合化疗的标准方案之选[4-6]。KEYNOTE-407研究的成功是免疫治疗在一线肺鳞癌领域的一大进步[7]，但因缺少中国入组人群，仍不能满足我国肺鳞癌患者一线使用免疫联合治疗的大样本III期研究数据。
值得庆贺的是，在今年的ASCO上，替雷利珠单抗公布了一项针对中国人群的大型III期RATIONALE 307研究[8]，结果显示对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月 vs 5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5% / 74.8% vs 49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2 / 8.6个月 vs 4.2个月），体现出良好的有效性和安全性。
在此前的一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期RATIONALE 206研究中[9]，鳞癌治疗队列的ORR可达80%，DCR达到93.3%；而非鳞癌队列中ORR达到43.8%，DCR达到93.8%，且不论PD-L1表达水平均可获益，中位PFS达到9个月，18个月OS率高达74%，亦体现出良好的治疗前景。基于此，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌患者的III期Rationale-304研究也已获得统计学意义上PFS的显著提升，并即将公布具体研究数据。
替雷利珠单抗是目前唯一对对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可以避免Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，进而增强药物的抗肿瘤活性[10,11]。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，解离速率较帕博利珠单抗和纳武单抗约放缓100倍和50倍，或可更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应发生几率[12]。
无论是一线还是二线治疗，本期2例患者均在替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期后即获得PR，且随访至今仍在持续获益，起效迅速，应答持久。尤其是病例二非鳞状NSCLC患者，一线靶向联合化疗治疗的疗效仅维持在SD，始终没有获得更深度的缓解，却在二线替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期后即获得PR，显现出较强的抗肿瘤效应。替雷利珠单抗作为目前全球第二个、国内第一个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLC III期注册临床研究成功的PD-1抗体，或将全面造福我国晚期肺癌患者。相信未来替雷利珠单抗能够在各个癌肿领域全面突破，成为中国患者能够用得起的民族抗癌药，引领我国本土药业迈入国际市场，唱响中国之声！
