以病例为鉴，共话神经内分泌肿瘤诊疗的发展与未来 ——鲁豫鄂神经内分泌肿瘤MDT讨论会撷粹

编者按
神经内分泌肿瘤（NEN）是一种罕见疾病，其复杂的类型和不典型的症状导致临床诊断困难，医生也常因经验不足在治疗中会遇到疑惑与挑战。近年来，NEN的诊断分期和治疗不断进步，逐渐规范。神经内分泌瘤MDT讨论会通过开展学术交流活动，邀请国内NEN领域经验丰富专家讲解诊疗进展，分享典型病例，旨在提升基层医生诊疗能力，改善NEN治疗效果。

9月6日，“鲁豫鄂”神经内分泌瘤MDT讨论会在线上成功召开，本文整理重点内容，以飨读者。

主席致辞

山东省立医院李乐平教授：

近年来，NEN逐渐受到重视，越来越多的临床研究聚焦于NEN，探索NEN的发生机制和诊断治疗。相信随着国内NEN平台的建设和同道的努力，NEN的研究将会迈上更高的台阶。

华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授：

NEN作为相对少见的恶性肿瘤，发生发展有其特殊的规律，关于NEN的诊断和治疗，仍有很多问题亟待解决。此次会议三省NEN领域学者齐聚，相信在相互的“碰撞”中，能够对临床工作有所启发和帮助。

神经内分泌肿瘤的治疗进展

主持：山东省立医院卢俊教授

讲者：郑州大学第一附属医院宋敏教授

NEN总体发病率迅速增长，一项纳入了2001年到2010年间2010例NEN患者的全国多中心回顾性研究显示，胰腺（31.5%）和直肠（29.6%）是最常见的NEN发生部位。

肽受体放射性核素疗法（PRRT）是NEN治疗的一把“利器”。在真实世界研究结果显示，PRRT可有效治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的NET，中位无进展生存期（mPFS）为26.6个月，中位总生存期（mOS）为38.2个月。CONTROL NET研究结果在显示，与PRRT单药治疗相比，化疗联合PRRT治疗NET的疗效值得关注。

生长抑素类似物（SSA）同样也是NEN治疗的重要角色。意大利一项回顾性分析研究则显示，生长抑素类似物一线治疗进展后，高剂量SSA作为后线治疗可进一步延长PFS。另外，对于SSA优势人群进行探讨的研究显示，SSA治疗Ki67≥10%的pNET患者具有较好的抗肿瘤活性，但对G3和肝肿瘤负荷＞50%患者则疗效欠佳。

在化疗方面，近期的一些研究进展也值得关注。多项研究结果得出相似结论：在消化系统NET G3患者中，以替莫唑胺或链脲霉素为基础的化疗疗效更优，安全性较好。

作为大热的免疫治疗，其在NEN领域的探索也逐步开展。尽管KEYNOTE-158研究结果发现帕博利珠单抗单药治疗分化良好的NET抗肿瘤活性有限，但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免联合方案可提高药物疗效，在高级别非胰腺NET患者的ORR为44%。免疫联合治疗（双免治疗、化疗、靶向、PRRT）是未来研究的方向。

靶向治疗药物为NEN患者带来更多选择，近年来，该领域抗血管生成药物相关研究结果令人满意。其中，索凡替尼单药治疗NETs显示了良好疗效和安全性。一项关于索凡替尼治疗晚期G1/G2 NET的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（SANET-1）显示，ep-NET患者ORR高达15%，mPFS高达13.4个月。pNET患者ORR高达19%，mPFS高达21.2个月。索凡替尼单药治疗NET的Ⅲ期研究同样展示了良好疗效和安全性，SANET-ep研究中，晚期非胰腺来源NET患者的PFS达到9.2个月，是安慰剂组的2.4倍，次要终点ORR为10.3%，DCR为86.5%。不仅对于非胰腺来源NET，索凡替尼治疗晚期胰腺来源NET同样疗效显著，已达到主要终点并提前终止的SANET-p研究即将在今年ESMO上公布最终研究结果，让我们拭目以待。

除了单药治疗，具有抗血管生成和免疫调节双重活性的索凡替尼与免疫治疗的联合应用也在探索中，并初步显示了这一联合方案的良好的抗肿瘤活性。今年AACR大会上公布了索凡替尼联合特瑞普利单抗的Ⅰ期研究结果显示，250mg索凡替尼组的ORR为63.6%，DCR高达100%。基于此结果，索凡替尼联合免疫治疗的Ⅱ期临床研究也正在开展之中。

讨论

山东大学齐鲁医院郝静教授表示，每一位NEN患者都有自身的特殊性，NEN治疗未来最大的挑战在于，如何应用多样化的综合治疗手段，实现个体治疗策略的优化。

华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授结合自身的临床研究经验，提出对于部分出现肝转移的NEN患者，立体定向体部放疗（SBRT）联合治疗显现出良好前景。

山东大学齐鲁医院王磊教授表示，索凡替尼为晚期NEN的治疗提供了又一选择，也代表了中国自主研发药物的突破性进展。

青岛大学附属医院郭卫东教授提出，NEN相对少见，外科医生注重于手术切除，综合治疗理念较为缺乏，在此次MDT会议能够促进不同领域的学者相互学习。

病例1：局部晚期直肠NEC 1例

主持：山东大学齐鲁医院郝静教授

病例分享：山东大学齐鲁医院王延磊教授

患者男性，62岁。既往有丙肝、肾炎病史。2019年1月无明显诱因出现大便带血，未予特殊诊治。2019年5月，肠镜显示距肛门8cm以下至肛门口见巨大不规则新生物，病理提示（直肠）腺癌。腹部盆腔CT符合直肠癌并盆腔小淋巴结转移；骶椎及髂骨高密度灶，转移瘤可能。PET-CT检查示骶前、盆腔内多发肿大淋巴结，髂骨内密度增高，转移不除外。2019年7月髂骨穿刺病理示，穿刺大部分为死骨组织。最终诊断为诊断：局部晚期直肠癌，cT2N2M0，ⅢB期。

2019年7月先行放疗（5Gy×5f），其后开始行奥沙利铂+卡培他滨化疗6周期。11月肛诊、MRI及电子肠镜显示肿瘤临床完全缓解（cCR）。

2020年3月在复查肠镜，可见直肠粘膜隆起，表面粗糙，取活检示NEC。病理检查示CK+，CK19+，Syn+，CgA-，CD56-，ATRX+，SSTR2-，p53-，Rb+，ki67 60%+。后复阅外院2019年6月首诊病理，结合免疫组化，符合NEN，然而SSTR2++。最终修正诊断及分期为直肠NEC放化疗后（ycT3N+M0，Ⅲ期）。

后给予EP化疗，2周期后疗效评价为疾病进展（PD），MDT讨论认为无远处转移证据，先行手术治疗。2020年7月行腹腔镜腹会阴联合直肠NEC切除+右侧淋巴结清扫，术后病理提示：ATRX-，DAXX+，SSTR2-，p53-，ki67 90%+.患者目前术后恢复良好，考虑行下一步治疗。

讨论

河南省肿瘤医院夏庆欣教授：此例病例在初诊活检时发现腺癌结构，结合免疫组化检查倾向于诊断为腺癌伴有神经内分泌分化，临床上结合生化指标给予综合性治疗方案。

河南省肿瘤医院杨辉教授：SSTR显像在治疗前后均有应用价值，治疗前可用于肿瘤的分期诊断，治疗后可对治疗效果进行评判。

临沂市肿瘤医院李贞教授：本病例在应用EP方案后很快进展，随后进行了手术治疗，术后的辅助治疗可以考虑抗血管治疗或免疫治疗，但需要根据患者个体情况予以综合考虑。

山东大学齐鲁医院王磊教授：患者在术前接受综合治疗应予以密切随访，以防错失根治性切除的机会。

病例2：胰腺神经内分泌癌 G3 1例

主持：华中科技大学同济医科大学附属同济医院邱红教授

病例分享：河南省人民医院王朝杰教授

患者男性，43岁。主诉：上腹痛伴纳差、黄染1月余。既往史：“糖尿病”史5余年，规律给予“胰岛素”治疗。外院腹部CT平扫+增强检查示胰腺占位。2014年10月于河南省人民医院行“胰体尾部切除+脾脏切除术”，术后病理提示Syn+，CgA部分+，ki67 30%+。术后诊断为胰腺NEC G3，pT2N0M0，ⅠB期。

2016年10月PET-CT复查示胰腺尾部不规则低密度硬，考虑复发；肝内多发结节，考虑转移瘤；胃大弯侧大网膜多发结节，考虑腹膜转移。肝穿刺活检术示符合NET G2，Syn+，CgA（+，-），ki67 15%+。后行替莫唑胺+卡培他滨治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），2017年9月疗效评价为PD。后给予EP方案4周期，12月再次PD。其后分别行介入栓塞治疗和射频消融治疗，后多次复查为SD。2019年3月给予长效奥曲肽治疗，6月复查为PD，改为长效奥曲肽+替莫唑胺+卡培他滨方案。2019年9月复查示PD，于2020年7月去世。

讨论

河南省肿瘤医院夏庆欣教授：NET存在时间和空间的异质性，该例患者初始治疗术后病理提示ki67 30%+，而其后肝转移灶中则显示ki67 15%+。

河南省肿瘤医院杨辉教授：该例患者出现肝转移，可根据SSTR显像结果给予PRRT治疗，可能会有较为满意的效果。

青岛大学附属医院郭卫东教授：在为患者进行手术时，应根据术中病理诊断考虑是否应该扩大切除范围，同时在术后给予辅助治疗也可以减缓疾病的复发。

新乡医学院一附院路平教授：尽管NEN辅助治疗存在争议，但胰腺NEN的预后普遍不如胃肠NEN，因此建议给予辅助治疗。

袁响林教授总结指出，此次的MDT讨论会为NEN的临床诊治提供了非常实用启发和思路。NEN作为少见肿瘤，诊断十分重要，直接影响后续治疗策略的选择。近年来，NEN的治疗手段越来越丰富，根治性手术仍是首要选择，而索凡替尼等新的靶向药物在临床研究中获得了可喜的结果，期待未来在实际临床中能够带给患者更多获益。