山川异域，医学同天；国际携手，共探更优方案——PACIFIC系列之不可手术早期非小细胞肺癌研究入组中
立体定向体部放疗（SBRT）已成为不可手术早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，可使60%~70%的患者达到根治，但这也意味着仍有30%~40%的患者无法获得治愈。PACIFIC研究的成功，建立了针对不可手术Ⅲ期NSCLC的经典“PACIFIC模式”——标准同步放化疗后联合度伐利尤单抗免疫巩固治疗，也推动了PACIFIC系列研究的开展，其中针对不可手术早期NSCLC的国际多中心Ⅲ期临床试验正在开展中。为此，本报特邀山东省肿瘤医院邢力刚教授围绕上述内容发表观点，分享经验，指导方向。本文整理访谈精要内容如下，以飨读者。
局部治疗后系统巩固，为更多患者实现治愈——不可手术早期NSCLC的治疗
Q1
目前不可手术早期NSCLC主要治疗手段和总体疗效现状如何？其中SBRT有怎样的作用和地位？还有哪些尚待满足的临床治疗需求和值得探索的优化治疗方向？
邢力刚教授：SBRT已成为不可手术早期NSCLC的标准治疗，肿瘤局部控制率可高达90％以上，5年生存率达60%~70%，且不良反应轻，很多高龄的、肺功能较差的患者都可以耐受。无论是美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO），还是国内中华医学会、中国临床肿瘤学会（CSCO），制定的NSCLC临床实践指南均已一致推荐SBRT为不可手术早期NSCLC的标准治疗。
如前所述，SBRT可使60%~70%的不可手术早期NSCLC患者达到根治，但这也意味着仍有30%~40%的患者无法获得治愈。原因主要有两类，其一，SBRT具体方案的制订是依据来自影像学检查的肿瘤临床分期，但实际上，部分患者此时已经存在亚临床的淋巴结转移，而这是影像学检查无法判定的。临床上约有10%的早期NSCLC患者在手术治疗中发现已有淋巴结转移。这类患者接受SBRT后就可能发生肿瘤局部复发或淋巴结转移。其二，肿瘤远处转移也是早期NSCLC患者SBRT根治失败的主要原因之一，10%~20%的患者在完成SBRT后3年甚至5年还可能发生远处转移。因此，我们亟需通过局部联合系统治疗的综合模式进一步提高疗效，SBRT后的药物巩固治疗是十分必要的。
良好协同，充分机制；落地临床，转化获益——放疗联合免疫治疗
Q2
就作用机制而言，您认为SBRT与免疫治疗存在怎样的潜在协同效应？对临床实践有何启示？
邢力刚教授：目前已有较多的临床前和临床研究证据显示放疗联合免疫治疗可产生“1+1＞2”的良好协同效应，主要机制包括：其一，大剂量的SBRT可在短期内杀伤肿瘤细胞，随后，被杀伤的肿瘤细胞释放肿瘤抗原，从而进一步激发机体免疫反应，攻击原发肿瘤及潜在的小转移灶。其二，高剂量的SBRT可破坏肿瘤区血管上皮细胞，激发炎症反应，重塑肿瘤免疫微环境，更利于机体的免疫细胞及药物进入肿瘤细胞内发挥杀伤作用。其三，高剂量照射可缩小肿瘤细胞，更有利于免疫细胞的杀伤作用。这些协同机制都为放疗与免疫治疗的联合奠定了充分、可靠的基础。
我们知道，肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1（PD-L1）的表达水平与程序性死亡受体-1（PD-1）单抗/PD-L1单抗的疗效有相关性。而已有临床前研究证据提示，放疗可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达。PACIFIC研究的成功，也充分证实了度伐利尤单抗免疫治疗联合放疗为Ⅲ期NSCLC患者带来的显著生存获益。因此，作为PD-L1单抗，度伐利尤单抗巩固治疗对放疗后的NSCLC患者具有临床获益的理论基础。
山川异域，医学同天；国际携手，共探更优方案——PACIFIC系列之不可手术早期NSCLC研究入组中
Q3
2019 ASCO年会中，PACIFIC系列中针对不可手术早期NSCLC的研究重磅亮相。请您简要介绍这一研究的设计，以及您如何评价其探索价值，对结果有何期待？
邢力刚教授：PACIFIC系列中这项针对不可手术早期NSCLC的研究是一项大型国际多中心Ⅲ期随机对照临床试验。入组患者在完成标准SBRT后，随机接受度伐利尤单抗（1500 mg q4w）或安慰剂的2年巩固治疗，两组各315例。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、肺癌致死率、生活质量评分、2年PFS率及2年OS率。
这是国际上首个探索SBRT联合免疫治疗对不可手术早期NSCLC患者生存预后影响的大型国际临床研究。山东省肿瘤医院于金明院士将牵头组织国内约20家中心参加此研究，中国共计划入组约120例。我们殷切期望在国内专家同道的积极参与和大力支持下，尽快完成本研究的患者入组，尽早与国际多中心同道共同探索出研究结果，为不可手术早期NSCLC患者探索出更优的治疗方案，带来更好的长期生存。
多瘤种花开遍地，长生存未来可期——期待度伐利尤单抗继续收获更多成功
Q4
您如何看待免疫治疗在肺癌领域前期探索中的表现及其未来应用前景？
邢力刚教授：免疫治疗已成为肺癌临床继手术、化疗、放疗、靶向治疗后的另一重要手段，其中PD-1单抗和PD-L1单抗都取得了一些突破性进展，包括度伐利尤单抗。作为PD-L1单抗，度伐利尤单抗前期在NSCLC中都取得了可圈可点的研究数据。例如在Ⅲ期NSCLC治疗中掀起“太平洋海啸”的PACIFIC研究，可谓近10年来的一项革命性突破，其中试验组的标准同步放化疗后联合度伐利尤单抗免疫巩固治疗模式已被临床上通称为经典的“PACIFIC模式”，显著延长了患者生存时间。基于PACIFIC研究结果，2019年12月，度伐利尤单抗成功获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗，革新了临床实践，首次为中国Ⅲ期NSCLC患者带来了免疫治疗的长生存新希望，继续为临床带来更多更好的治疗方案，为患者带去更大生存获益！
参考文献：
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 6.2020）
2. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2020版）
3. 《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2020版》
4. N Engl J Med 2017; 377:1919-1929
5. N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
6. Journal of Thoracic Oncology Vol. 15 No. 2: 288-293
