靶向和免疫治疗进展迅速，破解EGFR突变NSCLC临床治疗难题
大会主席
谢聪颖教授
肿瘤学博士，主任医师，温州医科大学附属第二医院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤放射防护专委会常委
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
浙江省抗癌协会青年理事会副理事长
浙江省抗癌协会理事
浙江省抗癌协会生物治疗专委会候任主委
温州医学会肿瘤放化疗分会主任委员
2009年美国密歇根大学附属医院肿瘤中心访问学者
第一/通讯作者发表SCI论文40多篇，主持并完成科研项目10多项，主持获浙江省人民政府科技进步奖三等奖二项
2020年9月5日，“瑞行千里，成就肺凡”菁睿学院全国会于线上成功召开，大会有幸邀请到温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授担任会议主席，协同全国肺癌领域多位专家学者，结合2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗最新进展，聚焦NSCLC靶向治疗的热点话题——如EGFR突变阳性局晚期、晚期NSCLC患者的治疗优化和进展，以及免疫治疗的耐药问题，共同交流了最新前沿进展。
谢聪颖教授在开场致辞中表示：“肺癌治疗领域一直是进展迅速的，靶向治疗、免疫治疗都在不断进步，而线上交流为我们提供了难得的更新知识、讨论经验的机会，这些知识和经验都可以转化到临床实践中，真正意义上造福患者。”
刘雨桃教授：
ASCO 2020晚期肺癌靶向治疗新进展
中国医学科学院肿瘤医院的刘雨桃教授分析了2020年ASCO年会公布的肺癌靶向治疗最新进展，包括TKI联合治疗、EGFR非典型突变、其它靶点突变、脑转移及其它三代EGFR-TKI研究等大量最新内容。
（1）TKI联合治疗
本届ASCO年会公布了多项EGFR-TKI联合抗血管生成TKI、EGFR-TKI跨代联合及EGFR-TKI联合放疗或放化疗的相关研究数据，首先是厄洛替尼联合贝伐珠单抗的NEJ026研究，在年会上公布了最终总生存（OS）分析结果（Abstract #9506）。
此前在JO25567研究中，厄洛替尼+贝伐珠单抗方案较厄洛替尼单药治疗，仅达到无进展生存（PFS）显著获益而未实现OS获益，NEJ026研究重复了这一趋势，未能带来获益，且研究未提示可能从联合治疗中OS明显获益的亚组，安全性问题也值得注意。
另一项RELAY+研究（Abstract #9564），基于RELAY研究中厄洛替尼+雷莫芦单抗的疗效，探索了雷莫芦单抗+吉非替尼治疗亚洲EGFR突变阳性患者的效果，该联合方案治疗的1年PFS率为65%，中位PFS尚未达到，客观缓解率（ORR）达到71%，初步疗效和治疗安全性均与RELAY研究相似。
TKI联合治疗的另一项探索，是一线治疗联合使用奥希替尼+吉非替尼的一项临床I/II期试验（Abstract #9507）。该研究共治疗了27例患者，中位PFS达22.5个月，ORR为88.9%，且治疗的安全性较好，仅有29.6%的患者报告了3级不良事件。
此外研究中88%的患者血浆EGFR突变在两周内被快速、完全清除，研究提示血浆EGFR突变迅速转阴提示患者预后更好。
对7例病情进展患者进行NGS检测的结果，均未检出C797S、T790M等EGFR二次突变，提示一代+三代TKI治疗有望克服EGFR依赖性耐药，但疗效和克服耐药的效果，有待进一步随访观察。
（2）EGFR非典型突变
ASCO年会公布了一项目前规模最大的，使用奥希替尼治疗EGFR非典型突变（非Del19/L858R/T790M突变）患者的真实世界研究（Abstract #9570），该研究提示奥希替尼对G719X、L861Q等非典型突变存在抗肿瘤活性。
另一项临床II期研究ECOG-ACRIN EA5162（Abstract #9513），专门评价了奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）的疗效，该突变使用现有一二代EGFR-TKI疗效均不理想，临床前研究提示奥希替尼有一定抑制作用。
研究采用高剂量奥希替尼（160mg）治疗，21例患者治疗的ORR为24%，中位PFS达9.6个月，疗效优于其它EGFR-TKI及化疗，且安全性较好，只有6例患者报告3-4级不良事件，后续还将进一步开展研究。
（3）其它靶点突变
临床II期DESTINY-Lung01研究（Abstract #9504）评价了抗体偶联药物T-DXd（Trastuzumab deruxtecan; DS-8201）治疗HER2突变阳性NSCLC患者的疗效，对既往中位治疗线数=2的患者（多数为含铂化疗），T-DXd治疗的ORR达到61.9%，中位PFS为14个月，且安全性良好，有望成为这类患者治疗的新标准。
另一项临床II期研究评价了MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）治疗MET14外显子跳跃突变（MET ex14+）患者的疗效（Abstract #9519），沃利替尼治疗的ORR达到49.2%，中位PFS为9.7个月，且治疗整体可耐受。
（4）脑转移患者
一项多中心回顾性研究（Abstract #9586）评价了使用高剂量奥希替尼（160mg），治疗105例80mg奥希替尼治疗后，出现CNS进展的EGFR突变阳性NSCLC患者的价值。提高奥希替尼剂量对延长脑转移控制时间存在获益，对延缓患者脑实质病变进展也有获益趋势。
临床II期OCEAN研究（Abstract #9597）评价了奥希替尼治疗NSCLC患者未经放疗的中枢神经系统（CNS）转移疗效。研究共入组65例患者，分为T790M突变队列和一线治疗队列，本次年会公布的T790M突变队列显示，奥希替尼治疗的CNS缓解率约为70%，且3级以上不良事件发生率不足10%，治疗安全有效。
（5）其它三代EGFR-TKI
国产三代EGFR-TKI伏美替尼（艾氟替尼，AST2818）治疗T790M突变NSCLC患者的临床IIb期试验数据，也于本次ASCO年会公布（Abstract #9602），治疗220例患者的ORR达74.1%，患者中位PFS为9.6个月，体现抗肿瘤活性，但伏美替尼治疗最常见的3级以上不良事件为肝毒性，心脏毒性和间质性肺病也值得关注。
李明君教授：
EGFR突变晚期NSCLC的治疗优化及展望
郑州大学附属第一医院的李明君教授基于EGFR突变的不同亚型，对EGFR突变晚期NSCLC治疗优化的方向和探索进行了解读。
（1）EGFR突变晚期NSCLC的靶向治疗现状
随着诊疗不断精准化，靶向治疗为晚期EGFR突变患者带来的获益越来越显著，尤其是三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，把EGFR-TKI治疗的PFS从一代二代的8-14.7个月，提高到了全人群18.9个月，从而被美国国家癌症综合网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等权威指南最高级推荐。
EGFR的靶向治疗，还可以向更加精细化、更高效的方向发展，以进一步提升疗效。在EGFR突变当中，Del19和L858R突变是两大最常见的亚型，占到全部突变的95%，剩余为罕见突变。
Del19和L858R突变存在明显的蛋白组学、基因组学差异，患者也表现出不同的生物学特点和临床特征，因此常被视为两种不同的疾病。临床需要针对EGFR突变的不同亚型，选择合理的治疗方案。
（2）Del19突变人群的诊疗策略
分析二代EGFR-TKI对比一代TKI，一线治疗Del19人群的III期临床试验数据可以发现，二代EGFR-TKI的单药治疗并未达到预期的疗效。
LUX-Lung 7试验中，Del19突变亚组PFS（12.7个月 vs 11.0个月）和OS（30.7个月 vs 26.4个月）均未从阿法替尼的治疗中获益[1] 。ARCHER 1050试验中，达可替尼治疗Del19突变亚组存在PFS获益，但未转化为OS获益。
Archer1050研究，2019 ESMO大会更新的数据OS ：36.7个月 vs 30.8个月（达可替尼 vs 吉非替尼），P值没有统计学差异。
但三代TKI奥希替尼改变了这一局面，FLAURA试验中Del19亚组PFS突破20个月，患者疾病进展或死亡风险下降了57%。且这一PFS获益转换为了OS获益，奥希替尼治疗Del19亚组中位OS约达42个月，患者死亡风险下降32%。
TKI联合治疗，也是晚期EGFR突变肺癌患者常用的治疗策略，但根据目前公布的临床III期试验数据来看，尚无证据支持这一策略在Del19突变人群中的疗效。在厄洛替尼+雷莫芦单抗联合治疗的RELAY试验中，Del19突变亚组存在PFS获益（19.6个月 vs 12.5个月），但未转化为OS获益（NR vs NR, HR 0.832）。
厄洛替尼+贝伐珠单抗联合治疗的NEJ026试验中，Del 19突变亚组存在PFS获益，但未能转化为OS获益。而另一项厄洛替尼+贝伐珠单抗联合治疗的CTONG 1509试验，目前存在PFS显著获益（17.9个月 vs 12.5个月），OS获益未知。
（3）L858R突变人群的诊疗策略
与常规化疗相比，一代EGFR-TKI可以延长L858R突变患者的PFS，但不能改善OS。而在二代/三代TKI与一代TKI头对头的研究中，阿法替尼不能延长患者的PFS和OS，达可替尼和奥希替尼均延长了PFS，但奥希替尼副作用更小，患者长期应用的依从性更好。
对现有临床研究数据开展的Meta分析显示，L858R突变患者可能从TKI联合治疗中获益更多。奥希替尼联合贝伐珠单抗或者化疗的研究正在进行中，由于奥希替尼副作用更小，联合治疗的安全性更好
（4）其它EGFR罕见突变的诊疗策略
EGFR罕见突变约占全部EGFR突变的10%，包括EGFR 20ins、G719X突变等。不同罕见突变对EGFR-TKI的响应不同，其中一二代EGFR-TKI对EGFR 20ins突变疗效不佳，阿法替尼则对G719X突变有一定效果。
2020年ASCO年会的临床II期研究ECOG-ACRIN EA5162（Abstract #9513）结果显示，高剂量奥希替尼治疗EGFR 20ins突变患者，疾病控制率可达85%，患者中位PFS达到9.7个月，疗效优于一二代EGFR-TKI。
对18号、21号外显子的G719X、L861Q等主要罕见突变，奥希替尼治疗也显示了较好的效果，治疗ORR达到50%，疾病控制率达到89%，中位PFS为9.5个月。奥希替尼一线治疗良好的安全性，使其有望进一步用于罕见突变的治疗。
上半场讨论要点
由青岛市中心医院张小涛教授主持，北京大学第三医院的庄洪卿教授、四川大学华西医院的周晓娟教授和吉林大学第一医院的陈晓教授，对上半场分享的学术内容进行了精彩的讨论：
1. EGFR晚期NSCLC患者的情况可能存在明显差异，如寡转移患者可以在靶向治疗甚至靶向联合治疗的同时，联合放疗对局部转移灶进行控制，而全身广泛转移的患者，可能更适合单纯药物治疗；患者的基础身体条件，也会影响患者是否适合更强的治疗方案。今年ASCO年会报告的一代+三代EGFR-TKI，由于使用方便且初步疗效好，未来有望广泛推广。
2. 靶向药物与化疗的联合模式，目前研究数据存在不一致，因此靶向+放疗和靶向+抗血管可能是相对更优的治疗模式，ASCO年会报告的SINDAS研究提示SBRT联合靶向的价值，而靶向+抗血管可能适合存在脑转移的NSCLC患者，但在分子生物学层面的优选人群，短期内临床研究还难以提供证。
朱正飞教授：
局部晚期NSCLC免疫治疗进展
复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授介绍了2020年ASCO年会上，与局部晚期NSCLC免疫治疗有关的多项最新研究。
（1）局部晚期NSCLC的特点及治疗现状
局部晚期NSCLC是一组异质性较强的肿瘤群体，一般以能否手术切除对患者进行划分，而不可切除局晚患者的治疗中，放疗是非常重要的手段，同步放化疗已被确立为标准治疗模式。
PACIFIC研究初步证实了免疫巩固治疗，在同步放化疗后的获益，多项基础研究也证实免疫治疗与放疗存在1+1>2的增效机制，放化疗对免疫微环境的改变，有望放大免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答。
（2）2020 ASCO年会局晚NSCLC免疫治疗进展
本届ASCO年会共有18项涉及局晚NSCLC的免疫治疗研究。一项来自美国退伍军人医疗系统（VA）的回顾性研究（Abstract #9034），评价了PACIFIC免疫巩固治疗模式应用于真实世界中的肺炎发生率。在研究入组的123例患者中，3级以上肺炎发生率达到13%，是PACIFIC研究的3倍，但肺炎与死亡无明显相关性。
另一项日本多中心回顾性研究（Abstract #9039）同样采用了PACIFIC的巩固治疗模式，虽然有超过80%的患者发生了肺炎，但3级以上比例仅为6.5%，亚洲患者群体的治疗安全性仍需要更多数据证实。
一项德国研究（Abstract #9049）采用PET-CT评估患者完成放疗后的代谢肿瘤体积（MTV），分析局晚NSCLC患者MTV与疗效的关系，研究共入组56例患者，其中包含同步放化疗+免疫治疗队列。研究结果显示MTV在单纯接受同步放化疗的患者中与OS有关，但在同步放化疗+免疫治疗的患者中尚无预后价值。
LUN 16-081研究（Abstract #9010）设计为分析同步放化疗后巩固纳武利尤单抗，或纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合巩固治疗的效果，本次ASCO年会公布的安全性数据显示，双免疫组3级以上不良事件的发生率几乎翻倍，3级肺炎发生率达到20%，可能会明显影响临床应用。
LUN 14-179研究的后续安全性分析也于ASCO年会公布（Abstract #9032），数据显示发生不良事件的患者，帕博利珠单抗巩固治疗的时间会从15个周期缩短到9个，但缩短治疗并未明显影响患者的4年生存率，与PACIFIC研究结论类似。
PACIFIC研究也于本次年会公布一项关于非肺炎免疫介导的不良事件（imAEs）后续分析（Abstract #9048），免疫巩固治疗导致的imAEs主要为甲状腺疾病、皮疹/皮炎和腹泻，虽然发生率与对照组相比更高，但影响有限。
帕博利珠单抗免疫治疗同步放化疗的KEYNOTE-799研究（Abstract #9008）则显示，这一免疫同步治疗的ORR达到75%，6个月PFS和OS率均超过80%，且3级或以上肺炎的发生率为8.0%，治疗的疗效和安全性均较好。
AFT-16研究（Abstract #9045）则是免疫诱导+根治性放化疗模式的首次数据公布，该治疗模式的12个月疾病控制率超过90%，且安全性整体较好，但研究未对PD-L1水平作进一步分层，免疫治疗的真实效果有待后续进一步证实。
另一项临床早期研究分析了帕博利珠单抗+同步放化疗共同作为新辅助治疗，再联合帕博利珠单抗巩固治疗，对IIIA期NSCLC患者的疗效（Abstract #9009），研究只入组9例患者，病理学完全缓解（pCR）率达到67%，但有两例患者因治疗死亡，研究被迫终止。
综上所述，本次ASCO年会的研究进展，进一步证实了免疫巩固治疗在真实世界中的安全性，免疫同步和免疫诱导研究也体现初步疗效，而新辅助放化疗+免疫治疗严重的安全性问题，使其很难有进一步发展的机会。
蔡修宇教授：
免疫耐药机制及对策
中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授对NSCLC免疫治疗的耐药现状、耐药机制以及ASCO年会克服免疫治疗耐药的相关最新进展进行了全面盘点。
（1）免疫治疗的耐药现状
免疫治疗的使用目前已在NSCLC的一线、二线治疗全面铺开，与二线单药治疗中缓解率偏低，大多数患者疾病进展相比，一线免疫单药、免疫联合化疗或双免疫联合，显著提升了治疗的初步应答率。
但即使是免疫治疗初始达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者，5年内发生获得性耐药的比例也高达74%，6-12个月是耐药发生的高峰期，缓解持续时间（DoR）和ORR则与获得性耐药的发生存在负相关性。获得性耐药患者中，超过一半疾病进展模式为寡进展，适合放疗等局部治疗，因此预后相对较好。
（2）免疫治疗的耐药机制
免疫治疗的耐药可分为原发性和获得性耐药，其本质是T细胞识别抗原的能力不足，与这一现象有关的内外因素众多，包括肿瘤抗原识别异常、免疫调节不敏感、肿瘤微生态、肿瘤适应性改变、肠道菌群等。有研究对原发性耐药和获得性耐药进行了进一步的细分，划分出四种不同模式。
还有研究把耐药机制划分为肿瘤细胞内源性/外源性因素，内源性包括HLA、MHC I/II类分子等抗原呈递障碍、信号通路改变等，外源性因素包括CTLA-4、TIM3等免疫检查点、免疫抑制性细胞、细胞因子的影响等，内外因素共同的复杂作用，导致了免疫治疗的耐药。
CD8+T细胞抗原识别异常是免疫治疗耐药的根本，而癌细胞缺乏可识别的新生抗原、抗原呈递障碍、新生抗原与树突细胞亲和力低，是导致这一问题的关键。针对这一现象，临床目前在尝试多种不同的治疗思路，如CAR-T、溶瘤病毒等。
本次ASCO年会报告了一项溶瘤病毒T-VEC联合帕博利珠单抗的临床早期研究（Abstract #3015），部分患者在联合治疗后达到客观缓解，但溶瘤病毒的使用也导致了发热、寒战、恶心等治疗相关不良事件。
针对免疫微环境的调节，ASCO年会也有一些初步研究进展，如PD-L1/TGF-β双抗M7824（Abstract #9558），治疗80例NSCLC患者的ORR达到23.8%，并体现中期OS获益，证实抑制TGF-β可降低微环境抑制性。
CLASSICAL-Lung研究（Abstract #3011）则评价了靶向SEMA4D的单抗pepinemab联合avelumab的疗效，靶向SEMA4D可增加肿瘤微环境CD8+T细胞浸润，联合治疗的初治疾病控制率达到81%，经治患者控制率也有59%。
针对肿瘤适应性改变，即癌细胞表面分子的治疗，ASCO年会报告了两项联合抑制PD-1+LAG-3蛋白的研究，II期TACTI 002研究（Abstract #3100）中，Eftilagimod α+帕博利珠单抗方案用于NSCLC一线治疗的ORR超过50%，另一项研究则采用了PD-1/LAG-3双抗MGD013（Abstract #3004），单药有一定疗效。
对免疫治疗已耐药的患者，换用不同免疫检查点抑制剂也有望破局，如ASCO年会中TIGIT单抗Tiragolumab联合阿替利珠单抗的临床II期研究（Abstract #9503），TIGIT是调节NK细胞、T细胞免疫杀伤的重要位点，因此联合治疗对PD-L1高表达人群取得良好效果，ORR提升至66%。
免疫治疗可能的耐药机制还有JAK1/2突变、PTEN缺失、Wnt/β-catenin信号通路异常激活、IDO过表达、免疫检查点VISTA/TIM3起效、STK11/LKB1/KEAP1突变等，目前科研了解仍相对有限，后续值得进一步探索。
（3）免疫治疗耐药的应对策略
针对不同的免疫耐药机制，临床可以采取针对性策略，如改善抗原呈递和T细胞活化、增加T细胞对肿瘤的浸润、增强肿瘤微环境中的T细胞杀伤活性等，现有手段和在研新药，能实现部分需求。
如免疫联合化疗可增加肿瘤的抗原暴露，促进抗原提呈和T细胞活化，破坏免疫抑制细胞活性，从而提升治疗ORR，延长缓解持续时间，这一效应已在多项临床研究中得到证实，也是目前可及性最高的策略。
免疫联合抗血管生成治疗，则有望对免疫微环境进行重编程，将其转变为免疫支持性，因此联合治疗在多种实体瘤中，实现了延长生存获益的效果。PD-1/L1抑制剂联合其它通路的免疫检查点抑制剂，同样是一种破解耐药的思路。未来随着基础科研和新药研发的进步，免疫耐药的问题有望进一步被明确和破解。
下半场讨论要点
由浙江大学附属邵逸夫医院的方勇教授主持，华中科技大学附属同济医院的褚倩教授、中国科学院大学宁波华美医院的饶创宙教授、浙江省肿瘤医院的宋正波教授共同对免疫探索部分的内容展开了讨论：
1.目前破解免疫耐药的治疗手段，多数处于临床前期研究阶段，因此还很缺乏临床数据，难以划分优势人群，放疗、化疗仍然是临床工作中最先用到的手段，而由于Biomarker有限，PD-L1表达水平可能是短期内唯一的筛选标准。
2.PACIFIC研究的获益非常明显，但研究中的V20划定过宽，可能不适用于亚洲患者，且真实世界中免疫巩固治疗导致的肺炎发生率比研究更高，会一定程度上影响治疗时机，未来可能需要呼吸门控技术辅助。
最后，担任会议下半场主持的浙江大学附属邵逸夫医院方勇教授对此次会议进行了总结。方教授指出，此次会议对2020年ASCO年会NSCLC靶向治疗、免疫治疗的最新进展进行了全面、深入的解读。
靶向治疗和免疫治疗的迅速进步，不仅有望扩大NSCLC一线、二线治疗的疗效和获益群体，还有望破解治疗耐药、长期疗效不佳等历史遗留难题，但临床探索仍然需要面对许多问题，未来对治疗的优选、人群的细分，将是扩大患者获益的关键。
