中美奥沙利铂参比制剂——齐敖® 在江西上市，首家采用高温灭菌技术被点赞

近日，齐敖®（奥沙利铂注射液）江西上市会在南昌市举办。南昌大学第一附属医院熊建萍主任、江西省肿瘤医院万以叶主任担任大会主席。南昌大学刘丹教授，江西省肿瘤医院宋荣峰主任，南昌大学第一附属医院肿瘤科钟陆行主任、胃肠外科刘逸主任，江西省肿瘤医院腹外二科易波主任、放疗科钟晓鸣主任，南昌大学第二附属医院胃肠外科毛盛勋主任，江西省人民医院姚伟荣主任，抚州市第一人民医院查国华主任，萍乡第二人民刘波主任参加会议。

在致辞时，熊建萍主任和万以叶主任感谢齐鲁制药搭建学术沟通平台，这场关于化疗药的学术会议将围绕「奥沙利铂注射液」产品的优势、产品从药剂角度讲发展变迁。

1.jpg

注射剂首选最终端灭菌工艺

 

在「奥沙利铂制剂的发展与变迁」专题讲座中，南昌大学药学院刘丹教授从药学角度深入讲解奥沙利铂注射液的生产工艺优势，让参会人员从药学角度重新认识奥沙利铂注射液的优势。

 

灭菌是指采用物理或化学的方法杀灭遗传媒介上的全部微生物，使其保持无菌状态。产品的灭菌程度与灭菌剂的强度、灭菌时间有关，灭菌工艺是医药领域中不可或缺的工艺技术，是保证产品用药安全和制剂质量的重要工艺步骤。

 

注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配置或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂灭菌工艺的选择要结合其主要有效成分的性质、稳定性、处方工艺等来进行，同时要将澄清度、性状、pH 值、含量、有关物质等这些关键指标进行严格的控制。《中国药典》规定，根据无菌保证水平的高低和风险的大小，注射剂首选最终端灭菌工艺，对于不能耐受最终端灭菌工艺的药物，即对热不稳定的一些药物品种，可选择用无菌生产工艺制备 [1]。

 

2019 年 4 月 9 日，国家药品监督管理局药品审评中心在《关于征求奥沙利铂注射剂技术要求意见的通知》中说，奥沙利铂注射剂剂型建议首选终端灭菌的注射液，后续申报的其他剂型或低于上述无菌保证水平的注射液不予认可 [2]。

 

终端灭菌工艺让灭菌最彻底

 

根据终端灭菌工艺流程，注射液、大输液等在生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产；药液通过微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，降低药液中微生物、微粒的污染；西林瓶、瓶塞等包装容器先由纯水和注射用水清洗后，经高温灭菌后灌装以过热水喷淋方式对灌装后药品加热升温灭菌，灭菌后用循环水冷却。

 

根据 CDE《灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿）》可知，最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了产品的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率 ≤ 10-6，非最终灭菌无菌从产品的无菌保证水平至少应达到 95% 置信限下的污染概率 <0.1%，两者相差 1000 倍。因此，最终灭菌无菌产品的无菌保证水平更高。

 

江西省肿瘤医院宋荣峰主任结合自己多年的临床经验，讲奥沙利铂的运用体会，指出齐敖®被美国和中国同时被认定为「参比制剂」，不仅品质可靠，而且减少医护人员配药的风险，减轻护士的工作压力。

 

奥沙利铂被用于转移性结直肠癌一线治疗

 

奥沙利铂是继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，对肿瘤细胞的作用机制是与 DNA 形成铂-DNA 结合物，导致 DNA 链间交联或者链内交联，引起细胞死亡。奥沙利铂具有诸多优点，比如抗癌作用明确，肾脏毒性低于顺铂，且骨髓抑制作用较卡铂轻。几项欧洲的 5-FU/LV±L-OHP 治疗转移性大肠癌的Ⅲ期临床实验更是奠定了其治疗晚期结直肠癌（CRC）的一线治疗地位。因此，奥沙利铂被广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗 [3]。

 

对于一发现就是中晚期的结肠癌患者，常需进行辅助化疗，为中晚期结肠癌患者提供根治性手术机会，临床常用的新辅助化疗方案有 FOLFOX（ 奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶） 、FOLFORI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶） 或 CapeOx（奥沙利铂+卡培他滨） 方案，其中 CapeOx 方案应用方式便捷，可行性及安全性国内外研究均有报道 [4]，较常用于晚期结直肠肿瘤的化疗方案，具有良好的抗肿瘤效果。

 

安徽省第二人民医院丁伟等在「贝伐单抗联合卡培他滨、奥沙利铂的新辅助化疗对局部晚期结肠癌患者疗效和预后的影响」中发现，治疗后贝伐单抗组总缓解率（OR） 为 58.06%（36/62），疾病控制率（DCR） 为 77.42%（48/62） ，显著高于 CapeOx 组 OR 25.81%（16/62）、DCR 48.39%（30/62）（P＜0.05）。治疗后两组患者 KPS 评分较治疗前显著提高（P＜0.05），且贝伐单抗组显著高于 CapeOx 组（P＜0.05）。由此得知，贝伐单抗联合卡培他滨+奥沙利铂是局部晚期结肠癌的有效治疗方案，且不增加不良反应发生率，可显著改善患者 OS 及 PFS，降低死亡风险及疾病进展风险 [5]。

 

目前，奥沙利铂联合靶向治疗、免疫治疗的探索持续不断。湖南师范大学附属湘东医院熊勇在奥沙利铂联合替吉奥治疗进展期胃癌临床效果发现，采用奥沙利铂联合替吉奥治疗进展期胃癌效果显著，可有效提高患者的治疗效果，降低不良反应发生率，提高患者生活质量 [6]。

2.jpg

在讨论环节，8 位专家期望奥沙利铂注射液能做一些真实世界的研究试验，增加临床运用的信心。

参考文献
[i] 李伟. 非肌层浸润性膀胱癌诊治研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘,2019,19（34）:29-30.
[ii] 赵家红, 张伟, 李佳伟, 杨晓峰. 非肌层浸润性膀胱癌的危险分层工具和预后模型的研究进展 [J]. 肿瘤防治研究,2020,47（04）:309-312
[iii] 李伟. 非肌层浸润性膀胱癌诊治研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘,2019,19（34）:29-30.
[iv] Liu S, Hou J, Zhang H, et al. The evaluation of the risk factors for non-muscle invasive bladder cancer（NMIBC） recurrence after transurethral resection（TURBt） in Chinese population[ J]. PLoS One, 2015, 10（4）: e0123617.
[v] 高鑫, 张淑芳. 膀胱癌耐药和复发相关机制的研究进展 [J]. 中南大学学报（医学版）,2019,44（11）:1287-1293.
[vi] Sesen to receive $12 million upfront and $23 million in potential regulatory and tech transfer milestone payments https://finance.yahoo.com/news/sesen-bio-announces-exclusive-license-113000345.html
[vii] Rian Dickstein. LBA27 PHASE 3 STUDY OF Vicineum IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER: INITIAL RESULTS[J]. The Journal of Urology,2018,199（4）.
[viii] 2020 值得关注的抗体药物 https://mp.weixin.qq.com/s/KLDILZkUjjfmxsQ4xiDVOw