阿片类镇痛药天天用，这 10 大应用要点不可不看！
疼痛是癌症患者最常见以及难以忍受的主诉之一，严重干扰患者生活质量。癌症初诊时疼痛发生率约为 25%，晚期疼痛发生率可达 60%-80%，其中 1/3 为重度疼痛。
阿片类镇痛药物的应用一直是癌痛治疗中备受关注的话题，本文根据国际顶刊 CA Cancer J Clin 的权威观点，参阅国内外共识指南，全面梳理了癌痛管理中阿片类镇痛药物应用的十个重点。
重点 1 ：作用机制及药代动力学
作用机制
阿片受体广泛分布于突触前膜和后膜，体内主要的阿片受体为 μ、κ、&δ; 三型，阿片类药物与受体结合后可降低感觉神经元的去极化幅度，从而抑制痛觉传导。
同一受体存在不同亚型，不同药物结合的亚型不同，不同个体对药物反应不同，另外还有受体的遗传变异，都是导致阿片类药物疗效差异的主要原因。
药代动力学
常用的口服即释阿片类药物可在 60-90 min 内达到最佳镇痛效果，肾肝功能正常的情况下疼痛缓解可维持约 4 小时。
了解病人服药物后多久可达到多大程度的疼痛缓解，可为癌痛管理设定适当的预期，也可教导病人在最需要止痛药物的时候有计划使用。
例如，如果病人需要接受某项治疗或者预知某项活动会加剧疼痛，可以告知病人在进行该活动前约 1 小时使用即释阿片类药物，疼痛控制效果更佳。
重点 2 ：临床应用基本原则
以下两个临床应用原则需要注意：
没有阿片类药物应用史的病人
选择合适起始剂量的口服即释型吗啡时，相比使用 2 阶梯用药疼痛缓解效果更佳。中重度癌痛首选阿片类药物为吗啡、羟考酮、氢吗啡酮，三者之间疗效无明显差异。
中度疼痛的病人
近年来的研究表明，弱阿片类药物与 NSAIDs 治疗癌痛疗效上无显著差异，低剂量强阿片类药物对中度癌痛的镇痛效果显著优于弱阿片类药物，且弱阿片类药物镇痛效果存在天花板效应。因此，中度疼痛可推荐使用低剂量强阿片类药物。
重点 3 ：起始剂量
医生必须要了解病人是否有阿片类药物应用史，要留意这两点：
1. 初次使用阿片类药物或者增加剂量与当前服用药物的相互作用（见下表）。
2. 使用起始剂量后对重要脏器功能的影响。
注意：吗啡是癌痛治疗的一线用药，有多种剂型，成本不高，服用方便。没有阿片类药物应用史的病人起始推荐剂量：即释型吗啡（5 mg/4 h），羟考酮（2.5 mg-5 mg/4 h）。
如果疼痛程度不是很剧烈，可以从小剂量开始，服药后在 24 小时内重新评估，如果控制不佳，需尽快调整。
重点 4 ：阿片类药物滴定
阿片类药物的有效性和安全性存在较大的个体性差异，因此需要逐渐调整剂量，以获得最佳的用药剂量，此过程称为剂量滴定。
先根据病人的疼痛程度、年龄、生理功能、阿片类药物应用史来确定初始剂量，然后进行剂量滴定，再根据 24 小时的总剂量，换算成长效缓释剂型给药。
对于初次使用者，滴定原则如下：
选用吗啡即释片，根据疼痛程度，拟定初始剂量 5-15 mg，Q4 h 或按需给药；用药后疼痛缓解不满意，1 h 后根据疼痛程度给予滴定剂量，密切观察疼痛程度、疗效及药物不良反应。
第 1 天治疗结束后，计算次日药物剂量。次日总固定量 = 前 24 小时总固定量+前日总滴定量。次日治疗时，将计算所得的次日总固定量分６次口服，次日滴定量为前 24 小时总固定量的 10%-20%。依法逐日调整剂量，直到 NRS 稳定在 0-3 分。
如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度＜４分，应考虑将滴定剂量下调 10%-25%，并且重新评估病情。
重点 5 ：在脏器功能障碍病人中的应用
此处注意对于肝肾功能不全或肝肾功能衰竭的患者：
吗啡和可待因需经肾排泄，此类病人禁止使用这些药物。虽然有证据表明氢吗啡酮在肾功能衰竭时有活性代谢产物积聚，但是仍可作为肾功能受损病人的常用替代药物。
美沙酮没有活性代谢产物，并且经过粪便排除，因此在肾功能衰竭病人中应用是安全的。然而，美沙酮药理学作用较为复杂，在治疗癌痛时起始剂量和滴定过程通常要上级医师决定。
如病人已有肝肾功能或其他脏器障碍，临床医生应根据需要使用较低剂量的阿片类药物，并延长给药间隔（每 6-8 h/次）。
重点 6 ：增加缓释型阿片类药物
考虑使用缓释型药物的情况：
即释型药物无法有效控制疼痛。
每天需要 4 次以上即释型药物以控制疼痛和维持基本生活状态的病人。
口服剂量计算：
计算 24 小时内使用的即释型阿片类药物的总剂量除以 2，并近似于缓释型阿片类药物给药新剂量（例如，吗啡即释型 15 毫克，每天使用 5 次，共 75 毫克，可转换成缓释吗啡 30 毫克/12 h）。
注意：如果一种缓释型阿片类药物按处方使用时不能控制疼痛，可在白天额外使用一定剂量的即释型药物，然后再调整缓释型阿片类药物，以达到预期的镇痛效果。
重点 7 ：药物相关不良反应
阿片类药物的常见不良反应，包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍以及呼吸抑制等。
1. 恶心呕吐：具有剂量依赖性和自限性，一般在用药后 3-7 天可以耐受，在治疗之初预防性用药（甲氧氯普胺）有一定作用。
2. 便秘：长期使用的主要副作用，发生率高且不耐受，可同时使用通便药物，如润滑性药物、容积性药物、渗透性药物以及大便软化剂等。
3. 呼吸抑制：为剂量依赖型，静脉注射易发生，而口服缓释药物很少见。疼痛是呼吸抑制的有效拮抗剂，当出现呼吸抑制时，首先给予刺激唤醒病人，严重呼吸抑制时需吸氧并用纳洛酮拮抗。
4. 尿潴留：多见于肌肉或静脉注射时出现，发生时可首选非药物方式干预，无效时可行导尿。
5. 瘙痒：阿片类药物鞘内给药时多见，抗组胺药物是治疗的一线药物。
如果出现过度镇静、精神异常等，应当注意其他因素的影响，包括:肝肾功能不全、高血钙症、代谢异常以及合用精神类药物；同时需要减少阿片类药物用药剂量，甚至停用和更换止痛药。
重点 8 ：耐药性
耐药性是指多次使用某种药物后，药效下降的同时作用时间缩短，是正常的药理学现象。
阿片类药物耐受定义：目前每日至少口服吗啡 60 mg、氢吗啡酮 8 mg、羟考酮 30 mg、羟吗啡酮 25 mg、芬太尼透皮贴剂 25 μg/h 或其他等量的阿片类药物，连续服用至少 1 周。
阿片类药物耐受后的处理方法：
需要改变原治疗方案，才能取得满意的镇痛效果。
当改变给药途径时，不同阿片类药物不同给药途径的剂量转换尤为重要，以下为剂量转换的理论估计值，仅供参考，临床应用时需要滴定以明确最佳剂量。
重点 9 ：阿片类药物轮换
如果目前使用的阿片类药物疼痛控制不佳或不良反应持续存在，可更换为等效剂量的其他阿片类药物，以重新获得镇痛药物和不良反应之间的平衡，这是有效控制癌痛的重要措施。
何时或如何安全地进行阿片类药物轮换？
首先，阿片类药物在起始或剂量调整期间发生的许多副作用是自限性的，如果在开始服用时出现轻微副作用，则药物轮换不应成为首选。
其次，虽然在某些情况下需要阿片类药物轮换以改善疼痛控制和减少不良反应，但是最近的一项研究发现阿片类药物轮换为 D 级证据，有太多不受控制的混杂因素，限制了将其作为更高等级的临床推荐。
以下情况临床医生应考虑阿片类药物轮换：
1. 无法获得足够的所用阿片类药物
2. 无法忍受副作用
3. 在足够的剂量滴定下疼痛仍控制不佳
4. 药物之间的不良相互作用
5. 需要改变给药途径（即口服到经皮给药）
6. 最终器官功能改变妨碍了继续使用目前的阿片类药物治疗方案。
7. 其他适应情况：如费用问题、处方限制、自身病情进展等。
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注意：
当转换为新的阿片类药物时，必须计算新阿片类药物的等效镇痛剂量，然后将该剂量减少 25% 至 50%。
第一个 24 小时内充分快速的滴定剂量以达到镇痛效果，如果之间的剂量无效，可给予 100% 的等效镇痛剂量或加量 25%。
重点 10 ：滥用与成瘾
所谓成瘾，其实也是指对药物产生了依赖性，包括躯体依赖和心理依赖。
躯体依赖是指阿片类药物使用一段时间后，突然停用可引发的一系列戒断症状，如烦躁、失眠、震颤、幻觉等，躯体依赖是正常的药理作用，并非真正的「成瘾」。
心理依赖是指病人渴求使用药物，为了达到服用后的「欣快感」而不是为了镇痛，可出现反复的、难以自我控制的强迫性用药行为。
虽然癌痛病人需长期服用阿片类药物，但当病人遵医嘱服用治疗癌痛时，成瘾其实是很少见的，然而医生在开具强效止痛药时仍需谨慎，谨防滥用行为。
注意非医学目的的阿片类药物使用：
一些使用阿片类药物治疗疼痛的病人进行非医学目的的阿片类药物使用（NMOU），这可能导致病人或其他人出现不良反应、用药过量甚至死亡。在美国和其他国家阿片类药物滥用受到关注，甚至有偷取癌症患者镇痛药物的行为。
新的数据表明，癌症病人也有发生 NMOU 的风险。一些服用强效止痛药物上瘾的病人，有可能会对医生撒谎，主诉自己的疼痛有多严重，以此理由获得更多阿片类药物。
为解决 NMOU 而实施的措施包括以下内容：
明确用药不依从行为应采取必要步骤；缩短再用药随访的问隔时间以确保更频繁和更谨慎的监测；限制再用药的阿片类药物剂量，必要时停用阿片类药物，并转诊至疼痛、姑息治疗、心理健康或药物成瘾专家共同管理。
