新药辈出，如何改变慢性淋巴细胞白血病的治疗格局？

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家老年人中最常见的血液系统恶性肿瘤，其发病率比亚洲国家高10倍以上，主要特征是外周血、淋巴结、脾脏等中单克隆性的、成熟的、CD5+B淋巴细胞的聚集。

既往以苯丁酸氮芥为代表的化疗药物及以FCR方案（利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺）为代表的免疫化疗方案都是一个时期的标准治疗。

2015年，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的精彩表现，开创了CLL治疗的新时代，从此新药层出不穷！那么，BTK抑制剂究竟如何改变了CLL的治疗格局呢？

本文以最新发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇综述为主要参考文献，梳理关于慢淋的最新治疗进展，特别是关于以伊布替尼为代表的一些新药在慢淋治疗中的成就。

01

化疗及化学免疫治疗时代，

CLL患者的结局是什么？

从上个世纪50年代以后的50年里，CLL的治疗主要是化学药物和糖皮质激素治疗。化学药物的主要代表是苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨等。单药氟达拉滨在初治CLL的总有效率可达70%，完全缓解（CR）率38%，即使在复发的CLL中总有效率也可达45%。

而长期随访发现，CLL病人应用氟达拉滨完全缓解平均可达33个月，复发患者可达21个月。2000年，《新英格兰医学杂志》发表了一项氟达拉滨对比苯丁酸氮芥及氟达拉滨联合苯丁酸氮芥在初治CLL患者的临床研究。

结果发现，氟达拉滨比较苯丁酸氮芥，提高了反应率、持续反应时间和无进展生存期（PFS），但是总生存期（OS）并没有延长；而二者的联合使用因为毒性增加，反应率并没有比使用单药氟达拉滨高，因此该研究提前终止了。

在E2997研究中，氟达拉滨联合环磷酰胺在初治CLL患者的总有效率可以提高到74.3%，CR率为23.4%，PFS 31.6个月，均较单药氟达拉滨的相应疗效得到改善，结果发表在2007年的JCO上。

2005年，FCR方案开创了免疫化疗的时代。国际CLL8及CLL11临床研究结果表明，在氟达拉滨加环磷酰胺的基础上联合利妥昔单抗提高了患者的CR率，达到77%，治疗反应率为100%。

与FC方案比较，明显延长了PFS和OS，分别达到42.8个月和32.2个月（p=0.00007），6个疗程FCR后MR转阴率达66%，而FC组（氟达拉宾和环磷酰胺）仅为37%，而两组的副反应没有统计学差异。

2016年，更新了该研究的生存数据，证明了FCR方案较单纯FC方案的生存获益，通过中位随访5.9年发现，FCR组的中位生存时间未达到，而对照组FC组的中位生存时间是86.0个月（HR, 0.68; 95% CI, 0.54-0.89, P=0 .001） 。

02

BTK抑制剂，改变了慢淋患者的什么？

同为慢性淋巴细胞白血病，相同的分期，临床结局可能完全不同，背后的决定因素在于肿瘤的分子生物学行为。不同的分子特征起到了关键作用。随着研究的深入，单纯以临床表现决定分期的Rai分期及Binet分期都不能满足临床的要求。

于是，CLL国际预后指数（CLL-IPI）在临床指标的基础上加入P53突变及免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态形成的预后分层，形成了如下的预后积分系统。

从上述的表格可以看出，该IPI将慢淋的OS作了显著的区分，积分为0-1分的低危患者和7-10分的极高危患者5年PFS差别有近4倍（93%vs23%）。因此，完全有必要根据不同的预后分层实施不同的策略并开发新的药物。

首先是BTK抑制剂伊布替尼对比苯丁酸氮芥在难治复发的CLL中的运用（2013），该研究纳入了85例难治复发的患者，研究发现，无论是否具有高危因素，伊布替尼都具有较长的持续缓解时间，随访26个月时，PFS率是75%，OS率是83%；

RESONATE-2研究则表明在初治患者中，对比苯丁酸氮芥，PFS是未达到及18.9个月，减少了84%的进展或死亡的风险，风险比（HR）=0.16，延长了患者的总生存时间，第24个月时，伊布替尼组的生存率是98%，而对照组只有85%，总的反应率是86%vs35%。特别是对于高危因素的CLL患者，伊布替尼组更具有显著的生存优势。

前已述及，CLL是一个以老年人群发病为主的疾病。由于老年人合并症多，身体不舒服的人群不断增加，在这部分人群中能否去化疗，实现“无化疗”呢，答案逐渐明晰起来。

伊布替尼联合利妥昔单抗对比FCR方案实现了PFS及OS的超越，通过中位33.6个月的随访分析，3年PFS率在IR组是89.4%，而FCR组是72.9%，减少进展或者是死亡风险的HR是0.35，也就是说减少了65%的进展或者死亡的风险，3年时的总生存率也以IR组为优（98.8%VS91.3%, HR=0.17）。

03

新药层出不穷，如何量体裁衣？

伊布替尼只是CLL进程中的一个代表或者是缩影，新型的靶向药物PI3k&δ;抑制剂、BCL-2抑制剂、新一代的CD20单抗也在CLL治疗的进程中发挥着重要的作用，它们之间的联合也发挥着协同作用。那么，我们该如何为CLL患者量体裁衣选择初始及复发难治后的方案呢？

从图2可以看出，对于新诊断的CLL患者：

1、首先明确有无治疗指征；

2、危险分层参考因素：P53、IGHV突变状态、11q是否缺失；

3、高危患者，以伊布替尼为主的方案；

4、低危的患者，还可以选择FCR方案或者BR方案；

5、二线治疗方案的选择采用的几乎都是机制不同的新型药物。如BCL-2抑制剂联合新型CD20单抗；在伊布替尼的基础上加上BCL-2抑制剂，PI3k&δ;抑制剂或者是CAR-T治疗都是可选的方案。

总之，由于新药的不断出现，改变了单纯以化疗或者是化学免疫治疗CLL的模式，CLL患者的PFS和OS得以不断延长。可以预见的是，将有更多的药物惠及广大患者，以及越来越多的去化疗方案也将在临床上得到运用！

参考文献
[1] T.D. Shanafelt, Ibrutinib–Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia ，N Engl J Med 2019;381:432-43.DOI: 10.1056/NEJM oa1817073.
[2] Jan A. Burger ，Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia，N Engl J Med 2020;383:460-73.DOI: 10.1056/NEJMra1908213.