FDA | 阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗乳腺癌的疗效和安全性未达预期
三阴性乳腺癌（TNBC）患者预后较差，主要治疗方案为化疗。既往IMpassion130研究观察到阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）对TNBC的初步疗效，而针对阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇治疗TNBC的IMpassion131研究日前则宣告结果未达预期。FDA对此疗法发表了相关意见。
阿替利珠单抗用于三阴性乳腺癌治疗的尝试
三阴性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2均不表达的乳腺癌分型。TNBC患者通常预后较差，大多数患者的中位总生存期（mOS）为18个月甚至更短。目前针对TNBC主要的系统性治疗方案为化疗，国际指南推荐单药紫杉类或蒽环类作为一线治疗。
在TNBC患者中，PD-L1表达主要见于肿瘤浸润淋巴细胞而非肿瘤细胞，可以抑制抗肿瘤免疫。因此，抗PD-1/L1疗法被认为可能有效。阿替利珠单抗能够选择性靶向PD-L1，阻断其与受体PD-1的联结，逆转T细胞抑制。此前，阿替利珠单抗已经获批用于治疗转移性尿路上皮癌和非小细胞肺癌。在包括TNBC在内的其他实体瘤中，阿替利珠单抗也体现出了较好的疗效与安全性。紫杉醇作为一线化疗药物，可能增加肿瘤抗原释放以提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应，或激活toll样受体活性以提高树突状细胞活性。
此前， IMpassion130研究已经显示了阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇在TNBC中的获益。在既往研究的基础上，IMpassion131研究选择紫杉醇作为联合伴侣，探索阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗TNBC的可行性。
IMpassion131研究未能获得预期结果
IMpassion131研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，对阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗乳腺癌的疗效和安全性进行了评估。试验招募了651名经组织学确诊的不能手术的、局部晚期或转移性TNBC患者，按照2:1的比例随机分为两组，对实验组予以阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗，并采用安慰剂和紫杉醇作为对照。该研究的主要终点是患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、12和18个月OS率、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
日前公布的IMpassion131研究结果显示，在PD-L1阳性人群中，与紫杉醇+安慰剂组相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇的疗法并没有显著降低患者癌症进展和死亡的风险。此外，无论是在PD-L1阳性人群还是在总人群中，中期OS结果都更支持紫杉醇和安慰剂的组合，而非紫杉醇联合阿替利珠单抗。
FDA对阿替利珠单抗联合紫杉醇疗法的意见
鉴于IMpassion131研究未能获得预期结果，FDA没有批准阿替利珠单抗联合紫杉醇在乳腺癌患者中的使用。2020年9月8日，美国食品和药物管理局（FDA）向卫生保健专业人员、肿瘤学临床研究者和病人发出警示，认为阿替利珠单抗联合紫杉醇方案不适用于治疗TNBC患者。
FDA称，后续将会回顾审查IMpassion131的结果，并继续通报有关IMpassion131结果的最新消息以及任何可能的处方变化信息。同时，FDA也在评估阿替利珠单抗联合紫杉醇疗法在其他正在进行的乳腺癌临床试验中的使用，并相应的对治疗提出适当的调整建议。
虽然目前针对阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗TNBC的IMpassion131研究基本宣告失败，但在之前的IMpassion130研究中，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的方案通过了FDA认证试验，证明了PFS的获益，并且显示了表达PD-L1的转移性TNBC患者OS的改善（尚未正式测试）。该药物组合现已被批准用于肿瘤表达PD-L1（PD-L1染色的肿瘤浸润免疫细胞覆盖肿瘤区域≥1%）的成年转移性TNBC患者。FDA认为，目前在临床实践中，卫生保健专业人员不应用紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇。
FDA还指出，接受阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗其他批准疾病的患者应在其卫生保健专业人员的指导下继续用药。如果病人有任何疑虑，应及时与其医生沟通。此外，卫生保健专业人员和患者应向FDA的医疗观察不良反应报告系统报告与使用这些产品和其他类似产品相关的任何不良事件或副作用。
未来与展望
阿替利珠单抗可以通过抑制PD-L1激活T细胞，作为一种免疫疗法，其有潜力与其他免疫、靶向或化疗药物联合，以实现更好的抗肿瘤效果。阿替利珠单抗及其临床项目的发展是基于我们对免疫系统如何与肿瘤相互作用、以及如何更有效地利用人体免疫系统对抗癌症的理解与认知的。
目前阿替利珠单抗已在美国、欧盟和世界各国获批，以单药或是结合靶向和/或化疗的形式治疗非小细胞和小细胞肺癌、某些类型的转移性PD-L1阳性移行细胞癌和转移三阴性乳腺癌。尽管IMpassion131研究的结果不尽如意，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的获益以及对其相关的更多联合用药选择的探索仍值得期待。
