MSI-H局晚结肠癌手术难度大？不惧，免疫+化疗成功转化
手术是结直肠癌的唯一根治性手段，能否做到R0切除对患者的长期预后具有决定意义，对于手术难度较大的潜在可切除患者，选择有效的新辅助治疗非常重要。MSI-H肠癌是一类特殊人群，对免疫治疗极为敏感，NICHE研究将免疫治疗用于早期结肠癌的新辅助治疗，有效率竟达100%，为这部分患者的临床治疗带来了突破性的进展和启示。本案例患者为MSI-H局晚期结肠癌，使用特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗后手术，术后病理示肿瘤达到pCR。
张荣欣
医学博士、副主任医师、硕士生导师
美国宾夕法尼亚大学访问学者，香港大学医学院访问学者。毕业于中山大学肿瘤防治中心，就职于中山大学肿瘤防治中心结直肠科。第一作者和通讯作者在 Annals of Oncology、Clinical Cancer Research等杂志发表SCI 论文14篇。目前承担国家自然科学基金等项目4项。CSCO青年专家委员会委员、广东省健康管理委员会肿瘤防治专业委员会常委、广东省抗癌协会青年委员会委员、广州市抗癌协会胃肠专业委员会委员、广东省靶向治疗协会青年委员会委员、医教会腹部肿瘤结直肠癌分会委员，2018年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生。
病例介绍
基本信息
患者男性，31，主因“大便带血2月”于2019年12月入院。既往患者出生8个月后因“癫痫”一直服药治疗，末次抽搐发作于2018年。患者存在部分智力障碍。2015年患者因“胃出血”在当地医院行内镜下止血。患者为林奇综合征家系成员，患者的外婆、舅舅、姨妈患有“结肠癌”，母亲患有“子宫内膜癌”，表姐患有“鼻咽癌”。
病史简介及检查结果
2019年10月患者出现大便带血，后就诊当地医院行肠镜检查，结果提示：距离肛门70cm可见结肠肿物，性质待定。2019年12月为求进一步诊治就诊我院。门诊查体：轻度贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，心肺无异常，腹部体检，腹部平软，肝脾未及，腹水（-），右下腹麦氏点附近可及肿物，大小约5cm×6cm，质硬，活动受限，深压痛，无反跳痛，肛查：入肛7cm未及肿物，盆底触未及种植结节。
2019年12月16日CT结果提示：升结肠肠壁不规则增厚，考虑结肠癌可能性大，突破浆膜层，浸润周围脂肪组织，侵犯临近腹膜。肠周、结肠系膜淋巴结肿大，考虑转移可能性大（视频1）。肠镜病理结果提示：中分化腺癌（结肠），IHC：MLH1（-），PMS2（-），MSH2（+），MSH6（+）。基因检测结果提示：MLH1-胚系pT116Efs*4外显子杂合中西移码突变（致病性）；组织分析MSI-H，TMB 105.7；POLD1 p.L681fs*13第17外显子移码突变；PTENp.K6Rfs*4第一外显子、p.N340lfs*4第8外显子移码突变。
治疗经过
患者CT显示肿物较大，侵及周围组织，肠周、结肠系膜淋巴结肿大，考虑转移可能性大。根治性手术难度较大，MSI-H且TMB较高，免疫治疗获益可能性大。经专家会诊给予FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）联合特瑞普利单抗方案新辅助治疗。
患者自述于第二疗程开始，血便以及腹痛症状消失。
2020年3月16日患者完成4个疗程 FOLFIRI联合特瑞普利单抗治疗。2020年3月25日完善CT检查结果提示：升结肠肿瘤较前明显缩小、好转（视频2）。
2020年4月17日全麻下行“腹腔镜下右半结肠切除术”，术程顺利。术中可见升结肠近肝曲一处肿物，大小约3cm×3cm，质地硬，侵犯浆膜层。结扎结肠副右静脉，保留网膜右静脉、胰十二指肠静脉，行弓外清扫（图1）。患者术后恢复顺利。术后病理结果回报：肠壁黏膜层至浆膜下层见纤维组织明显增生，伴较多泡沫样组织细胞及淋巴细胞浸润，少许多核巨细胞反应及钙盐沉积。结合病史，符合治疗后改变，未见明确癌组织残留。病理结论：肿瘤病理完全缓解（pCR）。建议患者术后继续完成4周期免疫治疗。后续正常随访。、
病例小结及治疗体会
该患者为局晚期结肠癌，因肿物较大，侵及周围组织，肠周、结肠系膜淋巴结肿大，根治性手术难度较大，故考虑新辅助治疗。结合FOxTROT研究，dMMR患者可能对奥沙利铂为基础的药物化疗不敏感，基于其他辅助化疗及晚期疾病研究的相关经验，dMMR人群对伊立替康为基础的FOLFIRI反应率较好，且是TMB高的MSI-H结肠癌免疫治疗获益人群，故考虑新辅助免疫联合化疗。患者经过2周期FOLFIRI+特瑞普利单抗的联合治疗，症状明显缓解，4周期治疗后影像学评估肿瘤明显缩小。新辅助治疗后患者如期接受R0手术切除，手术操作顺利，围手术期恢复良好，且没有增加手术操作的难度，术后病理更是提示达到pCR。术后继续完成4周期免疫治疗，后续正常随访。
今年ASCO KEYNOTE-177研究已经证实单药免疫治疗成为MSI-H晚期结直肠癌一线治疗的标准方案，尽管对于新辅助治疗目前只有NICHE研究初步结果，仍需大样本研究的证实，但是临床实践提示这类患者免疫治疗单药/联合方案疗效惊艳，值得在临床上进一步推广和应用。
陈功
教授
中山大学肿瘤医院结直肠科副主任
中国临床肿瘤学学会（CSCO）常务理事兼副秘书长
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学学会（CSCO）结直肠癌委员会常委
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国医师协会外科医师分会 MDT专委会常委兼副秘书长
全国胃肠道间质瘤专家组成员
2015~2017年度ASCO学术委员会委员
欧洲肿瘤学学会会员
《中外胃肠外科杂志》编委
《癌症》杂志 特约审稿专家
《肿瘤研究与临床》杂志 特约审稿专家
欧洲Annals of Oncology杂志中文版编委
美国The Oncologist杂志 中文版编委
专家点评
MSI-H/dMMR肠癌是一类特殊群体，Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌中约占10%~15%， dMMR/MSI-H是早期结直肠癌患者良好预后指标，但对化疗不敏感。既往小样本研究已在晚期MSI-H结直肠癌中证实了免疫治疗的疗效和安全性，来自荷兰的Ⅱ期NICHE研究[1]则首次将免疫治疗用于早期结肠癌新辅助治疗，共入组40例Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者，给予双免疫治疗（4例免疫单药治疗），结果全部21例dMMR患者缓解率达100%，MPR率达95%，病理完全缓解率（pCR）达60%。研究结果一公布，便在国内外肿瘤界引起轰动。
近来国内的两家中心也相继报道了MSI-H胃肠肿瘤的新辅助治疗病例报告，中山大学附属肿瘤医院多中心回顾性研究[2]纳入了8例MSI-H型局晚期/转移性结直肠癌接受PD-1的新辅助治疗，缓解率亦达100%；北京大学肿瘤医院[3]报道了4例MSI-H胃癌和2例MSI-H结直肠癌的新辅助免疫治疗病例，87%（5例）患者术后表现为pCR。
本例患者免疫组化为dMMR，进一步基因检测证实为MSI-H、TMB-H、POLD1移码突变。TMB 105.7提示免疫获益可能性大。POLD基因突变，与免疫治疗反应呈正相关。基因检测提示我们本例患者可以从免疫治疗中获益可能性极大。
特瑞普利单抗是君实生物开发的完全具有自主知识产权的IgG4型单抗，在国际期刊发表12篇临床相关文献，涵盖黑色素瘤、胃癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌等疾病领域，其疗效安全性得到充分验证，疗效比肩国内外同类产品。同时，特瑞普利单抗用于局晚期结直肠癌新辅助治疗的研究正在中山大学附属第六医院团队进行中，初步结果显示了优异的疗效。
事实证明本例患者经过2周期治疗，症状明显缓解，4周期治疗后影像学评估部分缓解。新辅助治疗后患者如期接受R0切除，手术顺利，恢复良好，术后病理提示达pCR，为患者术后长期生存带来希望。因此对于MSI-H结直肠癌这类患者，新辅助免疫联合化疗不失为既能保证疗效又很有实践性的治疗方案，值得借鉴和推广，特别是对局部分期晚（如T4b）、肿瘤负荷大且需要联合脏器切除或中低位直肠癌涉及保肛或肛周切缘阳性问题的MSI-H/dMMR患者。
同时我们也要思考，对于这类患者的新辅助治疗，是否免疫单药已经足够，特别是TMB那么高的MSI-H患者？术后辅助治疗，是否继续免疫治疗？用药周期如何？辅助免疫治疗尚缺乏研究证据，期待后续Ⅲ期MSI-H/dMMR结肠癌患者辅助治疗研究结果。
参考文献
[1] Chalabi M, Fanchi L F, Dijkstra K K, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers[J]. Nature Medicine, 2020,26（4）:566–576.
[2] Liu D X, Li D D, He W, et al. PD-1 blockade in neoadjuvant setting of DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer[J]. Oncoimmunology, 2020 Jan 22;9（1）:1711650.
[3] Zhang Z N, Cheng S Y, Gong J F, et al. Effificacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in patients with microsatellite instability-high gastrointestinal malignancies: A case series[J]. Eur J Surg Oncol, 2020 Jun 24;S0748-7983（20）30559-X.
