新型乳腺癌疫苗：减小肿瘤，防止复发
乳腺癌中约有15%-20%的患者缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2受体，因此被称为三阴性乳腺癌。常用的乳腺癌药物对这类患者不起效，因此，除了手术和放化疗，最能寄托希望的抗癌武器，就是免疫疗法。
通过激发免疫系统攻击肿瘤的方式都可称为癌症免疫治疗，它包括免疫检查点阻断、过继性细胞治疗和癌症疫苗等。今天，我们介绍一种基于肿瘤疫苗的治疗策略，在三阴性乳腺癌领域的进展。
从免疫疗法的角度来看，三阴性乳腺癌的最致命和最具侵害性的原因之一是，它不会产生肿瘤所特有的任何已知抗原或被免疫系统识别的分子。此外，乳腺癌还有许多不同类型的突变，并且某些细胞突变非常迅速。我们迫切需要找到有效的新疗法。
——美国西北大学博士后研究员
Cassandra Callmann博士
近日，一篇文章打破了人们对于传统疫苗的认识，通过“打包”的方式代替“散装”，更精准、高效地将肿瘤抗原递送至免疫系统，极大地延长了三阴性乳腺癌小鼠的生存期，不仅如此，这种疫苗还可以预防癌症复发。
美国西北大学的Chad A. Mirkin教授领导的团队发现，癌症疫苗不仅仅取决于活性化学成分或生物分子，疫苗的物理结构也会影响它的功效。典型的疫苗包含抗原和免疫刺激物（佐剂），二者混合于某种介质后形成“大杂烩”，注射进入机体后，佐剂部分负责“挑衅”免疫系统，抗原成分负责“训练”免疫细胞识别某种靶标。
但由于混合物结构不稳定，可能会产生沉淀，或是佐剂和抗原分离，就很难确保它们能到达相同的目标。因此，为了将疫苗的效力最大化，就需要找到最有效的形式或结构，将佐剂和抗原尽可能地递送到相同的靶细胞上。
首先，研究人员确定了免疫系统“训练师”——肿瘤相关抗原（TAA），来自被“捣碎”的三阴性乳腺癌细胞；其次，确定了免疫系统的“挑衅者”——寡核苷酸（CpG-1826），一种DNA佐剂，接着，用纳米级的“包装袋”——脂质体球形核酸（SNAs）将二者包裹，以便统一递送。
由于抗原呈递细胞体量有限，一口吃不成胖子，所以研究人员必须将“快递包裹”的体积控制在100纳米以内，便于巨噬细胞和树突细胞“吞食”。
为了对比了“大杂烩”和“快递包裹”的效果，研究人员设置了三种疾病模型，每一种癌症的小鼠都分别接受生理盐水、混合疫苗、球形疫苗。结果发现，球形疫苗比混合疫苗更有效地抑制了小鼠肿瘤的生长：对比生理盐水，疫苗使肿瘤减小了42%、53%和73%！
我们已经证明，基于癌症疫苗的免疫疗法并不是简单地由活性化学成分决定的，一定程度上还得考虑疫苗的整体结构，这决定了它的效力。这一发现为该领域打开了大门。
——Mirkin教授
第一阶段的成功并没有让科研人员松懈，如何进一步提高疫苗的有效性成了接下来需要探索的问题。由于先前已有报道氧化可以增加肿瘤裂解物的免疫原性，因此他们猜测，通过氧化的方式破坏肿瘤细胞，产生的裂解物或许比通过“捣碎”得到的裂解物更“刺激”。
果不其然，由氧化裂解物制成的球形疫苗发挥出了惊人的效果：它不仅使三阴性乳腺癌小鼠在第20天得到肿瘤完全缓解，并且还帮助三分之二的小鼠在没有明显的副作用的情况下，轻松地活过了100天！
将氧化的裂解物包装在脂质体球形核酸中，会使免疫系统产生更好的反应。下一步我们将研究为什么氧化裂解物比常规裂解物更有效。
——Callmann博士
为了评估这种氧化裂解物球形疫苗是否能诱导小鼠的免疫记忆，研究人员在第60天时再次向小鼠体内注入肿瘤细胞，发现所有动物都经受住了挑战，仍保持无肿瘤状态。这表明，球形疫苗不仅可以根除已发生的肿瘤，还可以预防新的肿瘤形成。
我们的研究表明该疗法为动物提供了免疫记忆，如果它能保护小鼠免于再次发生肿瘤，那么我们也许可以在癌症的预防措施中采用这种方法，这也是我们现在正在进行的研究。
——Mirkin教授
为何会有这么神奇的效果呢？研究人员将小鼠体内的肿瘤取出，通过免疫细胞类型的鉴定分析，得出了令人兴奋的发现：在接受氧化裂解物制成的球形疫苗的小鼠肿瘤中，具有杀伤效力的T细胞显著增加了2.3倍，而免疫抑制性细胞的数量则减少了2.5倍。也就是说，这种新型疫苗不仅能加强机体的抗肿瘤能力，还能削减抗肿瘤过程中的不利因素，可谓是一举两得。
Chad A. Mirkin教授将这种新型免疫疗法的成功归功于纳米粒子的形状和结构，他相信，球形核酸（SNA）癌症疫苗理论上可以适用于多种类型的癌症。目前，已有4种基于SNA结构的药物已经进入人体临床试验中，并且其中之一已步入2期临床试验阶段。
关于癌症，一直是疾病领域的重中之重、难中之难，近几年免疫疗法的兴起不仅为肿瘤临床治疗带来了福音，也对科学界提出了越来越高的要求、画出越来越细致的问号。
不难看出，在PD-1/PD-L1等抗体遇到瓶颈时，诸多“小众”免疫疗法就涌现出来了。抓得到老鼠就是好猫，能使患者获益的疗法就是值得研究推进的疗法，相信不久的将来，会有更多在研癌症免疫疗法落地，使更多患者获益。
