抗PD-1/PD-L1、CTLA-4治疗的常见不良反应——肝脏毒性

肝脏作为独特的免疫和解毒器官，是肿瘤免疫治疗中最常见的损伤器官之一，严重者可威胁生命。肿瘤免疫检查点抑制剂（ICPIs）治实践中，应关注并监测肝损伤，进行规范化的综合管理。

ICPIs相关肝毒性的发生率

有学者认为，CTLA-4单克隆抗体的不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单克隆抗体，但就肝毒性而言，目前的数据显示两者的差异并不明显，但联合治疗方案较单药的发生率明显增加。

Tips

Ipilimumab：2%-10%；

Pembrolizumab：肝损伤为0.7%-6%，3、4级肝损伤1.1%-1.8%；

Nivolumab：3%-6% ；

Atezolizumab：0.6%-4.6%；

Avelumab：1%-7%；

Durvalumab：1.5-3.9%；

Cemiplimab：8.5%。

Ipilimumab 3mg/kg+Nivolumab 1mg/kg：25%-30%，其中3-4级AST升高6.1%，3-4级ALT升高8.3%；

Tremelimumab+Durvalumab：7%-12%，其中3-4级肝损伤3%-5%；

Ipilimumab+Nivolumab：三级以上不良反应发生提前并且持续时间延长；

PD-1+酪氨酸激酶抑制剂：3-4级肝损伤40%-70%；

Ipilimumab+达卡巴嗪：临床试验最终因严重的肝脏毒性而中止。

ICPIs相关肝毒性的临床表现

肝损伤通常发生于治疗后的8-12周。轻者可表现为无症状的转氨酶升高，重者则可导致急性肝衰竭。

除ALT、AST升高，某些患者也会伴有不同程度总胆红素、碱性磷酸酶及凝血相关指标的升高。部分患者可伴有非特异性的消化系统症状，如乏力、纳差、恶心等，严重患者可出现黄疸和凝血功能障碍等表现。

肝硬化患者

对于肝硬化患者，当给定的IRAE症状与肝硬化相关疾病的症状重叠时，这可能是一项艰巨的任务。病人肝硬化是一个高危人群，目前的分级标准可能低估了肝炎的严重程度。

对于肝硬化患者，当特定的irAE症状与肝硬化相关疾病的症状重叠时，这可能是一项艰巨的任务。基线评估应考虑到这一点。一方面，延迟识别可能会延误治疗并恶化预后。另一方面，irAEs的过度诊断可能会导致有效的抗癌治疗的不适当中断，免疫抑制治疗引起的并发症，不必要的干预和增加的费用。

肝癌患者

肝癌患者的肝炎发病率略高于其他肿瘤类型：

Nivolumab：9%-10%AST升高；

Pembrolizumab：9%-14%升高；

Nivolumab+Ipilimumab：13%-20%升高；

Durvalumab+Tremlimumab：17.5%升高。

肝细胞癌患者ICIs所致肝炎的治疗策略

肝细胞癌（HCC）正成为免疫疗法的一个有吸引力的领域。由于HCC与肝硬化的关系可能会损害ICPI治疗的耐受性，因此，肝脏安全性显得格外重要。大多数研究中，irAEs可通过治疗中断和类固醇激素治疗而解决，或在必要时，非甾体类免疫抑制剂。

免疫疫相关性肝炎可能是ICPIs的潜在严重并发症。

文献参考：
1. 雷晓红, 唐颖悦, 李静, 等. 肿瘤免疫检查点抑制剂相关的肝毒性 [J] . 中华肝脏病杂志,2020,28（02）: 175-178.
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