MDS治疗新突破！新药加持，口服地西他滨横空出世

胞嘧啶核苷类似物地西他滨和阿扎胞苷是DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，作用于细胞周期的S期（增殖期），通过抑制DNA甲基化进而修饰表观遗传模式和基因表达发挥作用，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和不适合高强度治疗的急性髓系白血病（AML）。

地西他滨和阿扎胞苷均为静脉给药，每个治疗周期为3-5天，期间需多次给药。如果能口服DNMT抑制剂，则可以减轻患者每月多次静脉输注带来的负担，提高生活质量。

但是由于在胃肠道（GI）和肝脏中被胞苷脱氨酶（CDA）快速灭活，地西他滨和阿扎胞苷的口服生物利用度有限，通过抑制CDA能提高DNMT抑制剂的口服生物利用度。既往研究发现竞争性CDA抑制剂四氢尿苷（THU）可增加地西他滨的口服生物利用度，但THU在酸性环境中不稳定。

作为一种新型CDA抑制剂，cedazuridine能克服THU的不稳定性，在临床前研究中口服给药安全地增加了地西他滨的暴露量。最近公布的一项Ⅱ期研究比较了口服cedazuridine 100 mg+地西他滨35 mg与地西他滨20mg/m2静脉给药的疗效，结果于近日发表在Blood杂志上。

交叉设计，随机入组

符合条件的患者最初按1:1的比例随机分配

• A序列的受试者在前2个28日的疗程内先口服cedazuridine/地西他滨，持续5天，随后第2周期静脉使用地西他滨，持续5天，第3疗程开始全部口服给药；

• B序列在第1周期静脉给予地西他滨，第2周期口服给药，其余同序列A。

在剂量确认（DC）阶段，患者同时单独接受2种口服药物，以确认合适剂量。初步药动学分析显示口服和静脉地西他滨的暴露量相当后，在固定组合剂量（FDC）阶段使用含有相同剂量的两种药物的复方片剂对队列进行随机分组。

结局指标

研究的主要终点是口服cedazuridine/地西他滨与静注地西他滨2个疗程后的DNA去甲基化程度和总体缓解率。

次要终点包括其他疗效结局（缓解持续时间、发生AML时间和生存期）及口服cedazuridine/地西他滨的安全性。

主要研究结果

共入组86例受试者，52例和34例分别进入DC队列和FDC队列。剂量确认队列和FDC队列分别为2例和4例未接受治疗，从队列中排除。中位随访时间为24.3个月（12.0-29.2），在随访结束时，67例患者已停止治疗，13例患者仍在接受治疗，接受疗程的中位数为7个（1-29）。

药代动力学

地西他滨的血浆峰浓度在静脉输注开始后1小时达到，与口服cedazuridine/地西他滨的时间十分接近（图1）。

药效学

如果几何最小二乘均值（LSM）及其80% CI的比值完全包含在剂量确认队列和FDC队列中预先规定的区间内（分别为75-133和65-153.9），则表明治疗之间具有等效性。

在78例患者中评价了对基因组中的逆转座子LINE-1去甲基化的治疗效果。在ANOVA模型中，口服和静滴间最大LSM% LINE-1去甲基化的绝对差异≤1%，口服和静脉给药对整体DNA甲基化的影响无临床或统计学差异。

临床缓解

所有接受治疗的患者均被纳入疗效分析。在80例患者中，观察到48例（60%）临床缓解，包括17例（21%）完全缓解，完全的中位缓解持续时间为13.3个月（95%CI：6.5-13.8）。

图2按周期显示至首次缓解时间和至最佳缓解时间。大多数受试者在第三个疗程开始出现缓解，达到最佳缓解需≥5个疗程。

总生存期

总体治疗人群的中位至AML或死亡时间为12.1个月（95%CI：5.9-不可估计）。图3按随机序列和总体人群显示了生存期。所有接受治疗的患者的中位总生存期为18.3个月（95%CI，9.1-无法估计）。

安全性

表3总结了治疗人群中最常见的不良事件。口服和静脉给药相比，全部疗程内各种所有级别的不良反应发生率相似，口服地西他滨未明显增加胃肠道反应。

小结

综上所述，这些结果表明，口服100 mg cedazuridine+35 mg地西他滨与静脉给药时的药物暴露量相当，其临床疗效和安全性与标准方案相似。口服地西他滨为治疗骨髓恶性肿瘤带来新的选择，有望进一步改善患者的治疗结局和生活质量。

参考文献

[1] Garcia-Manero G, Griffiths EA, Steensma DP, et al. Oral cedazuridine/decitabine for MDS and CMML: a phase 2 pharmacokinetic/pharmacodynamic randomized crossover study. Blood. 2020;136（6）:674-683.